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- PDB-8etr: CryoEM Structure of NLRP3 NACHT domain in complex with G2394 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8etr
タイトルCryoEM Structure of NLRP3 NACHT domain in complex with G2394
要素NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
キーワードHYDROLASE / NLRP3 / NACHT / inhibitor
機能・相同性
機能・相同性情報


small molecule sensor activity / detection of biotic stimulus / cysteine-type endopeptidase activator activity / phosphatidylinositol phosphate binding / positive regulation of T-helper 2 cell differentiation / NLRP3 inflammasome complex assembly / interphase microtubule organizing center / positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production / positive regulation of type 2 immune response / NLRP3 inflammasome complex ...small molecule sensor activity / detection of biotic stimulus / cysteine-type endopeptidase activator activity / phosphatidylinositol phosphate binding / positive regulation of T-helper 2 cell differentiation / NLRP3 inflammasome complex assembly / interphase microtubule organizing center / positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production / positive regulation of type 2 immune response / NLRP3 inflammasome complex / peptidoglycan binding / osmosensory signaling pathway / phosphatidylinositol-4-phosphate binding / negative regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / pattern recognition receptor signaling pathway / negative regulation of interleukin-1 beta production / microtubule organizing center / negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity / positive regulation of interleukin-4 production / pyroptotic inflammatory response / positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process / negative regulation of acute inflammatory response / The NLRP3 inflammasome / protein maturation / Purinergic signaling in leishmaniasis infection / signaling adaptor activity / molecular condensate scaffold activity / positive regulation of interleukin-1 beta production / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; 酸無水物に作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / protein homooligomerization / Cytoprotection by HMOX1 / Metalloprotease DUBs / cellular response to virus / ADP binding / defense response / negative regulation of inflammatory response / positive regulation of inflammatory response / positive regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / SARS-CoV-1 activates/modulates innate immune responses / protein-macromolecule adaptor activity / positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity / cellular response to lipopolysaccharide / DNA-binding transcription factor binding / sequence-specific DNA binding / molecular adaptor activity / inflammatory response / Golgi membrane / innate immune response / apoptotic process / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / endoplasmic reticulum / signal transduction / ATP hydrolysis activity / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / mitochondrion / extracellular region / ATP binding / identical protein binding / membrane / nucleus / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
NACHT-associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein, helical domain HD2 / NLRC4 helical domain HD2 / NOD2, winged helix domain / NOD2 winged helix domain / DAPIN domain / DAPIN domain profile. / PAAD/DAPIN/Pyrin domain ...NACHT-associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein, helical domain HD2 / NLRC4 helical domain HD2 / NOD2, winged helix domain / NOD2 winged helix domain / DAPIN domain / DAPIN domain profile. / PAAD/DAPIN/Pyrin domain / NACHT nucleoside triphosphatase / NACHT domain / NACHT-NTPase domain profile. / PAAD/DAPIN/Pyrin domain / Leucine rich repeat, ribonuclease inhibitor type / Leucine Rich repeat / Death-like domain superfamily / Leucine-rich repeat / Leucine-rich repeat domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / Chem-WTN / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.5 Å
データ登録者Murray, J.M. / Johnson, M.C.
資金援助1件
組織認可番号国
Other private
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2022
タイトル: Overcoming Preclinical Safety Obstacles to Discover ()--((1,2,3,5,6,7-Hexahydro--indacen-4-yl)carbamoyl)-6-(methylamino)-6,7-dihydro-5-pyrazolo[5,1-][1,3]oxazine-3-sulfonamide (GDC-2394) ...タイトル: Overcoming Preclinical Safety Obstacles to Discover ()--((1,2,3,5,6,7-Hexahydro--indacen-4-yl)carbamoyl)-6-(methylamino)-6,7-dihydro-5-pyrazolo[5,1-][1,3]oxazine-3-sulfonamide (GDC-2394): A Potent and Selective NLRP3 Inhibitor.
著者: Christopher McBride / Lynnie Trzoss / Davide Povero / Milos Lazic / Geza Ambrus-Aikelin / Angelina Santini / Rama Pranadinata / Gretchen Bain / Ryan Stansfield / Jeffrey A Stafford / James ...著者: Christopher McBride / Lynnie Trzoss / Davide Povero / Milos Lazic / Geza Ambrus-Aikelin / Angelina Santini / Rama Pranadinata / Gretchen Bain / Ryan Stansfield / Jeffrey A Stafford / James Veal / Ryan Takahashi / Justin Ly / Shu Chen / Liling Liu / Marika Nespi / Robert Blake / Arna Katewa / Tracy Kleinheinz / Swathi Sujatha-Bhaskar / Nandhini Ramamoorthi / Jessica Sims / Brent McKenzie / Mark Chen / Mark Ultsch / Matthew Johnson / Jeremy Murray / Claudio Ciferri / Steven T Staben / Michael J Townsend / Craig E Stivala /
要旨: Inappropriate activation of the NLRP3 inflammasome has been implicated in multiple inflammatory and autoimmune diseases. Herein, we aimed to develop novel NLRP3 inhibitors that could minimize the ...Inappropriate activation of the NLRP3 inflammasome has been implicated in multiple inflammatory and autoimmune diseases. Herein, we aimed to develop novel NLRP3 inhibitors that could minimize the risk of drug-induced liver injury. Lipophilic ligand efficiency was used as a guiding metric to identify a series of 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-][1,3]oxazinesulfonylureas. A leading compound from this series was advanced into safety studies in cynomolgus monkeys, and renal toxicity, due to compound precipitation, was observed. To overcome this obstacle, we focused on improving the solubility of our compounds, specifically by introducing basic amine substituents into the scaffold. This led to the identification of GDC-2394, a potent and selective NLRP3 inhibitor, with an in vitro and in vivo safety profile suitable for advancement into human clinical trials.
履歴
登録2022年10月17日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年11月2日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12022年11月23日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22024年6月19日Group: Data collection / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)64,2634
ポリマ－63,3801
非ポリマー8833
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

#1: タンパク質 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 / Angiotensin/vasopressin receptor AII/AVP-like / Caterpiller protein 1.1 / CLR1.1 / Cold-induced ...Angiotensin/vasopressin receptor AII/AVP-like / Caterpiller protein 1.1 / CLR1.1 / Cold-induced autoinflammatory syndrome 1 protein / Cryopyrin / PYRIN-containing APAF1-like protein 1


分子量: 63380.340 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: NLRP3, C1orf7, CIAS1, NALP3, PYPAF1
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q96P20
#2: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#3: 化合物 ChemComp-ADP / ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / ADP


分子量: 427.201 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O10P2 / コメント: ADP, エネルギー貯蔵分子*YM
#4: 化合物 ChemComp-WTN / (6S,8R)-N-[(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl]-6-(methylamino)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide


分子量: 431.509 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C20H25N5O4S / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: NLRP3 NACHT domain / タイプ: COMPLEX / 詳細: NACHT domain only / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.120 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
緩衝液pH: 7.5
詳細: 0.15M NaCl, 20mM Tris pH 7.5, 10% glycerol, 1mM TCEP, 2.5mM ATP, 2mM MgCl2.
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
10.15 Msodium chlorideNaCl1
220 mMTris bufferTris-HCl1
310 %gycerolglycerol1
41 mM(tris(2-carboxyethyl)phosphine)TCEP1
試料濃度: 0.5 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES / 詳細: mono disperse
試料支持詳細: Holey gold grids (UltrAuFoil 25 nm R 1.2/1.3) were glow discharged for 20 seconds using a Solarus plasma cleaner (Gatan, Pleasanton, CA, USA), and grids were blotted and plunge frozen in ...詳細: Holey gold grids (UltrAuFoil 25 nm R 1.2/1.3) were glow discharged for 20 seconds using a Solarus plasma cleaner (Gatan, Pleasanton, CA, USA), and grids were blotted and plunge frozen in liquid ethane using a Vitrobot (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA), operating at 4C, 100 relative humidity, blot force 7, and with a 4 second blot time.
グリッドの材料: GOLD / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK III / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 3000 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 600 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 50 µm / アライメント法: COMA FREE
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
撮影平均露光時間: 3 sec. / 電子線照射量: 64 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cisTEM2粒子像選択
2SerialEM画像取得
4CTFFINDCTF補正
7Cootモデルフィッティング
9PHENIXモデル精密化
10cisTEM2初期オイラー角割当
11RELION3.1最終オイラー角割当
12RELION3.1分類
13RELION3.1３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 1054244
対称性点対称性: C1 (非対称)
3次元再構成解像度: 3.5 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 231263 / アルゴリズム: FOURIER SPACE / クラス平均像の数: 2 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: OTHER / 空間: REAL

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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