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万見
- PDB-8a1r: cryo-EM structure of thioredoxin glutathione reductase in complex... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8a1r
タイトルcryo-EM structure of thioredoxin glutathione reductase in complex with a non-competitive inhibitor
要素Thioredoxin glutathione reductase
キーワードFLAVOPROTEIN / inhibitor / complex / flavoreductase
機能・相同性
機能・相同性情報


thioredoxin-disulfide reductase / glutathione-disulfide reductase (NADPH) activity / thioredoxin-disulfide reductase (NADPH) activity / glutathione metabolic process / cell redox homeostasis / flavin adenine dinucleotide binding / cellular response to oxidative stress / mitochondrion / metal ion binding / cytosol
類似検索 - 分子機能
Thioredoxin/glutathione reductase selenoprotein / Glutaredoxin, eukaryotic/virial / Glutaredoxin active site / Glutaredoxin active site. / : / Glutaredoxin / Glutaredoxin / Glutaredoxin domain profile. / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase, class I / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase, class I, active site ...Thioredoxin/glutathione reductase selenoprotein / Glutaredoxin, eukaryotic/virial / Glutaredoxin active site / Glutaredoxin active site. / : / Glutaredoxin / Glutaredoxin / Glutaredoxin domain profile. / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase, class I / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase, class I, active site / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductases class-I active site. / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase, dimerisation domain / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase, dimerisation domain / FAD/NAD-linked reductase, dimerisation domain superfamily / FAD/NAD(P)-binding domain / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase / FAD/NAD(P)-binding domain superfamily / Thioredoxin-like superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
FLAVIN-ADENINE DINUCLEOTIDE / Chem-KW2 / thioredoxin-disulfide reductase
類似検索 - 構成要素
生物種Schistosoma mansoni (マンソン住血吸虫)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.6 Å
データ登録者Ardini, M. / Angelucci, F. / Fata, F. / Gabriele, F. / Effantin, G. / Ling, W. / Williams, D.L. / Petukhova, V.Z. / Petukhov, P.A.
資金援助 米国, 1件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID)R33AI127635 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: Non-covalent inhibitors of thioredoxin glutathione reductase with schistosomicidal activity in vivo.
著者: Valentina Z Petukhova / Sammy Y Aboagye / Matteo Ardini / Rachel P Lullo / Francesca Fata / Margaret E Byrne / Federica Gabriele / Lucy M Martin / Luke N M Harding / Vamshikrishna Gone / ...著者: Valentina Z Petukhova / Sammy Y Aboagye / Matteo Ardini / Rachel P Lullo / Francesca Fata / Margaret E Byrne / Federica Gabriele / Lucy M Martin / Luke N M Harding / Vamshikrishna Gone / Bikash Dangi / Daniel D Lantvit / Dejan Nikolic / Rodolfo Ippoliti / Grégory Effantin / Wai Li Ling / Jeremy J Johnson / Gregory R J Thatcher / Francesco Angelucci / David L Williams / Pavel A Petukhov /
要旨: Only praziquantel is available for treating schistosomiasis, a disease affecting more than 200 million people. Praziquantel-resistant worms have been selected for in the lab and low cure rates from ...Only praziquantel is available for treating schistosomiasis, a disease affecting more than 200 million people. Praziquantel-resistant worms have been selected for in the lab and low cure rates from mass drug administration programs suggest that resistance is evolving in the field. Thioredoxin glutathione reductase (TGR) is essential for schistosome survival and a validated drug target. TGR inhibitors identified to date are irreversible and/or covalent inhibitors with unacceptable off-target effects. In this work, we identify noncovalent TGR inhibitors with efficacy against schistosome infections in mice, meeting the criteria for lead progression indicated by WHO. Comparisons with previous in vivo studies with praziquantel suggests that these inhibitors outperform the drug of choice for schistosomiasis against juvenile worms.
履歴
登録2022年6月1日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02023年6月14日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年7月5日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation.year

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Thioredoxin glutathione reductase
B: Thioredoxin glutathione reductase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)132,5226
ポリマ－130,1222
非ポリマー2,4004
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
Buried area10260 Å2
ΔGint-79 kcal/mol
Surface area46010 Å2
手法PISA

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要素

#1: タンパク質 Thioredoxin glutathione reductase


分子量: 65061.145 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現
由来: (組換発現) Schistosoma mansoni (マンソン住血吸虫)
遺伝子: TGR / 発現宿主: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) / 参照: UniProt: Q962Y6, EC: 1.6.4.5
#2: 化合物 ChemComp-FAD / FLAVIN-ADENINE DINUCLEOTIDE / FAD


分子量: 785.550 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H33N9O15P2 / コメント: FAD*YM
#3: 化合物 ChemComp-KW2 / (2~{R},3~{R},4~{S},5~{R})-2-[3-[[[(1~{R},2~{R},3~{R},5~{S})-2,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]amino]methyl]indol-1-yl]oxane-3,4,5-triol


分子量: 414.538 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C24H34N2O4 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプ詳細Entity IDParent-ID由来
1TGR in complex with an inhibitorCOMPLEXRecombinant TGR bound non-covalently to a synthetic chimeric compound#10RECOMBINANT
2TGR complex with inhibitorCOMPLEX#11RECOMBINANT
分子量
IDEntity assembly-ID値 (°)実験値
119 kDa/nmYES
21NO
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
21Schistosoma mansoni (マンソン住血吸虫)6183
32Schistosoma mansoni (マンソン住血吸虫)6183
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
21Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌)469008
32Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌)469008
緩衝液pH: 7.4 / 詳細: filtered aqueous fresh solution
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
120 mMtris(hydroxymethyl)aminomethaneTRIS1
250 mMsodium chlorideNaCl1
試料濃度: 0.4 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
詳細: Mono-dispersed TGR molecules in aqueous sample buffer containing DMSO and inhibitor
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: Quantifoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 293.15 K / 詳細: Blotting time= 7s, wait time= 10 s

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電子顕微鏡撮影

顕微鏡モデル: TFS GLACIOS / 詳細: Manual preliminar screening
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 200 kV / 照射モード: SPOT SCAN
電子レンズモード: DIFFRACTION / 倍率（公称値）: 12000 X / 最大 デフォーカス（公称値）: 2600 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1800 nm / Cs: 2.7 mm / C2レンズ絞り径: 150 µm / アライメント法: BASIC
試料ホルダ凍結剤: NITROGEN
撮影電子線照射量: 50 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 2600
画像スキャン動画フレーム数/画像: 50 / 利用したフレーム数/画像: 1-50

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解析

EMソフトウェア
ID名称カテゴリ
2EPU画像取得
4GctfCTF補正
7Cootモデルフィッティング
9RELION初期オイラー角割当
10RELION最終オイラー角割当
11RELION分類
12RELION３次元再構成
19PHENIXモデル精密化
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
粒子像の選択選択した粒子像数: 1479588
対称性点対称性: C2 (2回回転対称)
3次元再構成解像度: 3.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 173572 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: RIGID BODY FIT / 空間: REAL
原子モデル構築PDB-ID: 2V6O

2v6o

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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