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万見
- PDB-7ysu: Cryo-EM Structure of FGF23-FGFR3c-aKlotho-HS Quaternary Complex -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7ysu
タイトルCryo-EM Structure of FGF23-FGFR3c-aKlotho-HS Quaternary Complex
要素
  • (Fibroblast growth factor ...) x 2
  • Klotho
キーワードSIGNALING PROTEIN / FGF hormones / FGF Receptor / Klotho Co-Receptor / Heparan Sulfate Glycosaminoglycans
機能・相同性
機能・相同性情報


fibroblast growth factor receptor apoptotic signaling pathway / t(4;14) translocations of FGFR3 / negative regulation of developmental growth / Signaling by FGFR3 fusions in cancer / type 1 fibroblast growth factor receptor binding / bone maturation / FGFRL1 modulation of FGFR1 signaling / norepinephrine biosynthetic process / positive regulation of vitamin D 24-hydroxylase activity / beta-glucuronidase ...fibroblast growth factor receptor apoptotic signaling pathway / t(4;14) translocations of FGFR3 / negative regulation of developmental growth / Signaling by FGFR3 fusions in cancer / type 1 fibroblast growth factor receptor binding / bone maturation / FGFRL1 modulation of FGFR1 signaling / norepinephrine biosynthetic process / positive regulation of vitamin D 24-hydroxylase activity / beta-glucuronidase / chondrocyte proliferation / negative regulation of hormone secretion / beta-glucuronidase activity / FGFR1c and Klotho ligand binding and activation / regulation of phosphate transport / positive regulation of MAPKKK cascade by fibroblast growth factor receptor signaling pathway / endochondral bone growth / intracellular phosphate ion homeostasis / vitamin D catabolic process / FGFR3b ligand binding and activation / response to sodium phosphate / phosphate ion homeostasis / negative regulation of bone mineralization / Signaling by activated point mutants of FGFR3 / FGFR3c ligand binding and activation / Phospholipase C-mediated cascade; FGFR3 / fibroblast growth factor receptor binding / cellular response to vitamin D / FGFR2c ligand binding and activation / Activated point mutants of FGFR2 / vitamin D binding / Phospholipase C-mediated cascade; FGFR2 / FGFR4 ligand binding and activation / energy reserve metabolic process / fibroblast growth factor receptor activity / Phospholipase C-mediated cascade; FGFR4 / endochondral ossification / Signaling by activated point mutants of FGFR1 / FGFR1c ligand binding and activation / Downstream signaling of activated FGFR1 / Phospholipase C-mediated cascade: FGFR1 / positive regulation of phospholipase activity / response to vitamin D / cellular response to leptin stimulus / cellular response to interleukin-6 / negative regulation of systemic arterial blood pressure / response to angiotensin / bone morphogenesis / cellular response to parathyroid hormone stimulus / PI-3K cascade:FGFR3 / beta-glucosidase activity / fibroblast growth factor binding / PI-3K cascade:FGFR2 / bone mineralization / PI-3K cascade:FGFR4 / PI-3K cascade:FGFR1 / cell surface receptor signaling pathway via JAK-STAT / response to magnesium ion / PI3K Cascade / negative regulation of osteoblast differentiation / fibroblast growth factor receptor signaling pathway / calcium ion homeostasis / chondrocyte differentiation / positive regulation of bone mineralization / SHC-mediated cascade:FGFR3 / SHC-mediated cascade:FGFR2 / SHC-mediated cascade:FGFR4 / SHC-mediated cascade:FGFR1 / FRS-mediated FGFR3 signaling / positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / transport vesicle / FRS-mediated FGFR2 signaling / FRS-mediated FGFR4 signaling / regulation of cell migration / Signaling by FGFR3 in disease / FRS-mediated FGFR1 signaling / Signaling by FGFR2 in disease / ERK1 and ERK2 cascade / Signaling by FGFR1 in disease / response to activity / skeletal system development / determination of adult lifespan / Negative regulation of FGFR3 signaling / Negative regulation of FGFR2 signaling / Negative regulation of FGFR4 signaling / animal organ morphogenesis / Negative regulation of FGFR1 signaling / Post-translational protein phosphorylation / growth factor activity / hormone activity / receptor protein-tyrosine kinase / Golgi lumen / Constitutive Signaling by Aberrant PI3K in Cancer / Regulation of Insulin-like Growth Factor (IGF) transport and uptake by Insulin-like Growth Factor Binding Proteins (IGFBPs) / MAPK cascade / PIP3 activates AKT signaling / cell-cell signaling / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / RAF/MAP kinase cascade / protein tyrosine kinase activity
類似検索 - 分子機能
Fibroblast growth factor receptor 3 transmembrane domain / Fibroblast growth factor family / Fibroblast growth factor / Acidic and basic fibroblast growth factor family. / Fibroblast growth factor receptor family / Glycosyl hydrolases family 1, N-terminal conserved site / Glycosyl hydrolases family 1 N-terminal signature. / Cytokine IL1/FGF / Glycosyl hydrolase family 1 / Glycoside hydrolase family 1 ...Fibroblast growth factor receptor 3 transmembrane domain / Fibroblast growth factor family / Fibroblast growth factor / Acidic and basic fibroblast growth factor family. / Fibroblast growth factor receptor family / Glycosyl hydrolases family 1, N-terminal conserved site / Glycosyl hydrolases family 1 N-terminal signature. / Cytokine IL1/FGF / Glycosyl hydrolase family 1 / Glycoside hydrolase family 1 / Immunoglobulin domain / Immunoglobulin I-set / Immunoglobulin I-set domain / Immunoglobulin subtype 2 / Immunoglobulin C-2 Type / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Immunoglobulin subtype / Immunoglobulin / Tyrosine-protein kinase, active site / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Glycoside hydrolase superfamily / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Immunoglobulin-like domain superfamily / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Immunoglobulin-like fold / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
COPPER (II) ION / Fibroblast growth factor receptor 3 / Fibroblast growth factor 23 / Klotho
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å
データ登録者Mohammadi, M. / Chen, L.
資金援助 中国, 1件
組織認可番号国
National Natural Science Foundation of China (NSFC)OJQD2022007 中国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2023
タイトル: Structural basis for FGF hormone signalling.
著者: Lingfeng Chen / Lili Fu / Jingchuan Sun / Zhiqiang Huang / Mingzhen Fang / Allen Zinkle / Xin Liu / Junliang Lu / Zixiang Pan / Yang Wang / Guang Liang / Xiaokun Li / Gaozhi Chen / Moosa Mohammadi /
要旨: α/βKlotho coreceptors simultaneously engage fibroblast growth factor (FGF) hormones (FGF19, FGF21 and FGF23) and their cognate cell-surface FGF receptors (FGFR1-4) thereby stabilizing the endocrine ...α/βKlotho coreceptors simultaneously engage fibroblast growth factor (FGF) hormones (FGF19, FGF21 and FGF23) and their cognate cell-surface FGF receptors (FGFR1-4) thereby stabilizing the endocrine FGF-FGFR complex. However, these hormones still require heparan sulfate (HS) proteoglycan as an additional coreceptor to induce FGFR dimerization/activation and hence elicit their essential metabolic activities. To reveal the molecular mechanism underpinning the coreceptor role of HS, we solved cryo-electron microscopy structures of three distinct 1:2:1:1 FGF23-FGFR-αKlotho-HS quaternary complexes featuring the 'c' splice isoforms of FGFR1 (FGFR1c), FGFR3 (FGFR3c) or FGFR4 as the receptor component. These structures, supported by cell-based receptor complementation and heterodimerization experiments, reveal that a single HS chain enables FGF23 and its primary FGFR within a 1:1:1 FGF23-FGFR-αKlotho ternary complex to jointly recruit a lone secondary FGFR molecule leading to asymmetric receptor dimerization and activation. However, αKlotho does not directly participate in recruiting the secondary receptor/dimerization. We also show that the asymmetric mode of receptor dimerization is applicable to paracrine FGFs that signal solely in an HS-dependent fashion. Our structural and biochemical data overturn the current symmetric FGFR dimerization paradigm and provide blueprints for rational discovery of modulators of FGF signalling as therapeutics for human metabolic diseases and cancer.
履歴
登録2022年8月13日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02023年4月19日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年6月14日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.country / _citation.journal_abbrev ..._citation.country / _citation.journal_abbrev / _citation.journal_id_ASTM / _citation.journal_id_CSD / _citation.journal_id_ISSN / _citation.pdbx_database_id_DOI / _citation.title / _citation.year
改定 1.22023年6月21日Group: Database references / カテゴリ: citation / Item: _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title
改定 1.32023年7月5日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Klotho
C: Fibroblast growth factor receptor 3
E: Fibroblast growth factor receptor 3
B: Fibroblast growth factor 23
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)178,6067
ポリマ－175,5724
非ポリマー3,0343
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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Fibroblast growth factor ... , 2種, 3分子 CEB

#2: タンパク質 Fibroblast growth factor receptor 3 / FGFR-3


分子量: 23358.441 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: FGFR3, JTK4 / 細胞株 (発現宿主): HEK293S GnTI- / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: P22607, receptor protein-tyrosine kinase
#3: タンパク質 Fibroblast growth factor 23 / FGF-23 / Phosphatonin / Tumor-derived hypophosphatemia-inducing factor


分子量: 20450.064 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: FGF23, HYPF, UNQ3027/PRO9828 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q9GZV9

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タンパク質 / 糖 , 2種, 2分子 A

#1: タンパク質 Klotho


分子量: 108404.914 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KL / 細胞株 (発現宿主): HEK293S GnTI- / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q9UEF7, beta-glucuronidase
#4: 多糖 2-deoxy-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-alpha-D-glucopyranose-(1-4)-2-O-sulfo-alpha-L-idopyranuronic acid- ...2-deoxy-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-alpha-D-glucopyranose-(1-4)-2-O-sulfo-alpha-L-idopyranuronic acid-(1-4)-2-deoxy-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-alpha-D-glucopyranose-(1-4)-2-O-sulfo-alpha-L-idopyranuronic acid-(1-4)-2-deoxy-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-alpha-D-glucopyranose-(1-4)-2-O-sulfo-alpha-L-idopyranuronic acid-(1-4)-2-deoxy-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-alpha-D-glucopyranose-(1-4)-2-O-sulfo-alpha-L-idopyranuronic acid-(1-4)-2-deoxy-6-O-sulfo-2-(sulfoamino)-alpha-D-glucopyranose-(1-4)-2-O-sulfo-alpha-L-idopyranuronic acid


タイプ: oligosaccharide / 分子量: 2905.368 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現
記述子タイププログラム
WURCS=2.0/2,10,9/[a2121A-1a_1-5_2*OSO/3=O/3=O][a2122h-1a_1-5_2*NSO/3=O/3=O_6*OSO/3=O/3=O]/1-2-1-2-1-2-1-2-1-2/a4-b1_b4-c1_c4-d1_d4-e1_e4-f1_f4-g1_g4-h1_h4-i1_i4-j1WURCSPDB2Glycan 1.1.0
[][a-L-IdopA2SO3]{[(4+1)][a-D-GlcpNSO36SO3]{[(4+1)][a-L-IdopA2SO3]{[(4+1)][a-D-GalpNSO36SO3]{[(4+1)][a-L-AltpA2SO3]{[(4+1)][a-D-GalpNSO36SO3]{[(4+1)][a-L-AltpA2SO3]{[(4+1)][a-D-GalpNSO36SO3]{[(4+1)][a-L-IdopA2SO3]{[(4+1)][a-D-GlcpNSO36SO3]{}}}}}}}}}}LINUCSPDB-CARE

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非ポリマー , 2種, 2分子

#5: 化合物 ChemComp-ZN / ZINC ION


分子量: 65.409 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Zn
#6: 化合物 ChemComp-CU / COPPER (II) ION


分子量: 63.546 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Cu

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素
ID名称タイプEntity IDParent-ID由来
11:2:1:1 FGF23-FGFR3c-aKlotho-HS Quaternary ComplexCOMPLEX#1-#30RECOMBINANT
2aKlotho,FGFR3COMPLEX#1-#21RECOMBINANT
3FGF23COMPLEX#31RECOMBINANT
由来(天然)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
12Homo sapiens (ヒト)9606
23Homo sapiens (ヒト)9606
由来(組換発現)
IDEntity assembly-ID生物種Ncbi tax-ID
12Homo sapiens (ヒト)9606
23Escherichia coli (大腸菌)562
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2800 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 600 nm
撮影電子線照射量: 72.44 e/Å2
フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 BASE (4k x 4k)

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解析

ソフトウェア名称: PHENIX / バージョン: 1.20.1_4487: / 分類: 精密化
CTF補正タイプ: NONE
3次元再構成解像度: 3.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 291540 / 対称性のタイプ: POINT
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.00312803
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d0.57717451
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d5.4161695
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0421845
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0052233

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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