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- EMDB-71770: Structure of human serotonin transporter bound to small molecule ... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-71770
タイトルStructure of human serotonin transporter bound to small molecule zPZd in lipid nanodisc and NaCl
マップデータ
試料
  • 複合体: Human serotonin transporter in complex with Fab15B8 bound to zPZd in NaCl
    • タンパク質・ペプチド: Sodium-dependent serotonin transporter
    • タンパク質・ペプチド: 15B8 Fab heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: 15B8 Fab light chain
  • リガンド: CHLORIDE ION
  • リガンド: (6M)-1-methyl-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-indole
キーワードNeurotransmitter Transporter / Inhibitor / Complex / TRANSPORT PROTEIN-IMMUNE SYSTEM-INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation / regulation of thalamus size / Serotonin clearance from the synaptic cleft / serotonergic synapse / positive regulation of serotonin secretion / cocaine binding / negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic / serotonin:sodium:chloride symporter activity / cellular response to cGMP / negative regulation of organ growth ...negative regulation of cerebellar granule cell precursor proliferation / regulation of thalamus size / Serotonin clearance from the synaptic cleft / serotonergic synapse / positive regulation of serotonin secretion / cocaine binding / negative regulation of synaptic transmission, dopaminergic / serotonin:sodium:chloride symporter activity / cellular response to cGMP / negative regulation of organ growth / sodium ion binding / serotonin uptake / neurotransmitter transmembrane transporter activity / vasoconstriction / enteric nervous system development / monoamine transmembrane transporter activity / : / serotonin binding / brain morphogenesis / antiporter activity / syntaxin-1 binding / negative regulation of neuron differentiation / male mating behavior / neurotransmitter transport / amino acid transport / nitric-oxide synthase binding / membrane depolarization / conditioned place preference / monoatomic cation channel activity / cellular response to retinoic acid / behavioral response to cocaine / positive regulation of cell cycle / endomembrane system / response to nutrient / sodium ion transmembrane transport / circadian rhythm / platelet aggregation / integrin binding / response to toxic substance / memory / actin filament binding / response to estradiol / presynaptic membrane / response to hypoxia / postsynaptic membrane / endosome membrane / neuron projection / membrane raft / response to xenobiotic stimulus / focal adhesion / positive regulation of gene expression / synapse / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Sodium:neurotransmitter symporter, serotonin, N-terminal / Serotonin (5-HT) neurotransmitter transporter, N-terminus / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 2. / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 1. / Sodium:neurotransmitter symporter / Sodium:neurotransmitter symporter superfamily / Sodium:neurotransmitter symporter family / Sodium:neurotransmitter symporter family profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
Sodium-dependent serotonin transporter
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Mus musculus (ハツカネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.4 Å
データ登録者Billesboelle CB / Manglik A
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA)HR0011-19-2-0020 米国
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2026
タイトル: Large Library Docking for Polypharmacology.
著者: Yujin Wu / Seth Vigneron / Joao Braz / Karthik Srinivasan / Elissa A Fink / Xi-Ping Huang / Xinyu Xu / Harald Huebner / Joseph Y Kim / Jing Wang / Tara Pfeiffer / Kensuke Sakamoto / Dmytro S ...著者: Yujin Wu / Seth Vigneron / Joao Braz / Karthik Srinivasan / Elissa A Fink / Xi-Ping Huang / Xinyu Xu / Harald Huebner / Joseph Y Kim / Jing Wang / Tara Pfeiffer / Kensuke Sakamoto / Dmytro S Radchenko / Ramona M Rodriguiz / Yurii S Moroz / John J Irwin / Peter Gmeiner / Christian Billesboelle / Bryan L Roth / Allan I Basbaum / Aashish Manglik / William C Wetsel / Brian K Shoichet /
要旨: Polypharmacological molecules are attractive for complex illnesses. Here, we explored large library docking for joint activity against target pairs. Retrospectively, as libraries grew, so too did the ...Polypharmacological molecules are attractive for complex illnesses. Here, we explored large library docking for joint activity against target pairs. Retrospectively, as libraries grew, so too did the number of likely dual-activity molecules. In prospective docking of a 900-million molecule library against three target pairs (α/SERT, MOR/SERT, and α/MOR), we sought analgesic compounds. Both the α/SERT and SERT/MOR campaigns led to dual binders with low μM to high nM activities with high hit rates; tetrahydropyridines from the α/SERT campaign were also active against 5-HT. However, even though cryo-EM structures confirmed the docking-predicted poses, optimization struggled to improve potency. Still, in mouse behavioral assays, the most potent α/SERT compound (') was effective against pain without inducing conditioned place preference, and the molecule had potent antidepression and anxiolytic drug-like behavior, consistent with its SERT/5-HT activities. This study reveals both advantages and challenges of docking for polypharmacology.
履歴
登録2025年7月21日-
ヘッダ(付随情報) 公開2026年3月4日-
マップ公開2026年3月4日-
更新2026年3月25日-
現状2026年3月25日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_71770.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_71770.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.82 Å/pix.
x 360 pix.
= 294.804 Å		0.82 Å/pix.
x 360 pix.
= 294.804 Å		0.82 Å/pix.
x 360 pix.
= 294.804 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.8189 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.517
最小 - 最大-1.575981 - 2.510554
平均 (標準偏差)0.0011325201 (±0.06784294)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ360360360
Spacing360360360
セルA=B=C: 294.804 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_71770_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_71770_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Human serotonin transporter in complex with Fab15B8 bound to zPZd...

全体名称: Human serotonin transporter in complex with Fab15B8 bound to zPZd in NaCl
要素
  • 複合体: Human serotonin transporter in complex with Fab15B8 bound to zPZd in NaCl
    • タンパク質・ペプチド: Sodium-dependent serotonin transporter
    • タンパク質・ペプチド: 15B8 Fab heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: 15B8 Fab light chain
  • リガンド: CHLORIDE ION
  • リガンド: (6M)-1-methyl-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-indole

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超分子 #1: Human serotonin transporter in complex with Fab15B8 bound to zPZd...

超分子名称: Human serotonin transporter in complex with Fab15B8 bound to zPZd in NaCl
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Sodium-dependent serotonin transporter

分子名称: Sodium-dependent serotonin transporter / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 61.062129 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: GERETWGKKV DFLLSVIGYA VDLGNVWRFP YICYQNGGGA FLLPYTIMAI FGGIPLFYME LALGQYHRNG CISIWRKICP IFKGIGYAI CIIAFYIASY YNTIMAWALY YLISSFTDQL PWTSCKNSWN TGNCTNYFSE DNITWTLHST SPAEEFYTRH V LQIHRSKG ...文字列:
GERETWGKKV DFLLSVIGYA VDLGNVWRFP YICYQNGGGA FLLPYTIMAI FGGIPLFYME LALGQYHRNG CISIWRKICP IFKGIGYAI CIIAFYIASY YNTIMAWALY YLISSFTDQL PWTSCKNSWN TGNCTNYFSE DNITWTLHST SPAEEFYTRH V LQIHRSKG LQDLGGISWQ LALCIMLIFT VIYFSIWKGV KTSGKVVWVT ATFPYIILSV LLVRGATLPG AWRGVLFYLK PN WQKLLET GVWIDAAAQI FFSLGPGFGV LLAFASYNKF NNNCYQDALV TSVVNCMTSF VSGFVIFTVL GYMAEMRNED VSE VAKDAG PSLLFITYAE AIANMPASTF FAIIFFLMLI TLGLDSTFAG LEGVITAVLD EFPHVWAKRR ERFVLAVVIT CFFG SLVTL TFGGAYVVKL LEEYATGPAV LTVALIEAVA VSWFYGITQF CRDVKEMLGF SPGWFWRICW VAISPLFLLF IICSF LMSP PQLRLFQYNY PYWSIILGYC IGTSSFICIP TYIAYRLIIT PGTFKERIIK SITPETP

UniProtKB: Sodium-dependent serotonin transporter

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分子 #2: 15B8 Fab heavy chain

分子名称: 15B8 Fab heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 13.166742 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列:
QVQLQQSGPE LVKLGASVRI SCKASGYRFS YSWMNWVKQR PGKGLEWIGR IYPGDGDTKY SGKFKGKATL TADKSSSTVY MQLSSLTSE DSAVYFCARS AYGSEGFAMD YWGQGTSVTV S

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分子 #3: 15B8 Fab light chain

分子名称: 15B8 Fab light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 11.905246 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列:
DIVLTQSPAS LAVSLGQRAT ISCRASESVD NYGISFLNWF QQKPGQPPKL LIYAASNQGS GVPARFSGSG SGTYFSLNIH PMEEDDTAV YFCQQTKGVS WTFGGGTKVE IK

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分子 #4: CHLORIDE ION

分子名称: CHLORIDE ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: CL
分子量理論値: 35.453 Da

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分子 #5: (6M)-1-methyl-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-indole

分子名称: (6M)-1-methyl-6-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1H-indole
タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: A1CIZ
分子量理論値: 212.29 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
グリッドモデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 47.7 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.1 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.5.3) / タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.4 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.5.3) / 使用した粒子像数: 9815
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 4.5.3)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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