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- EMDB-52410: Outward-open structure of human glycine transporter 2 bound to al... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-52410
タイトルOutward-open structure of human glycine transporter 2 bound to allosteric inhibitor RPI-GLYT2-82
マップデータMain map
試料
  • 複合体: Human glycine transporter GlyT2 bound to allosteric inhibitor RPI-GLYT2-82
    • タンパク質・ペプチド: Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2
  • リガンド: CHLORIDE ION
  • リガンド: ~{N}-[[4-(dimethylamino)oxan-4-yl]methyl]-1-(phenylcarbonyl)indole-5-carboxamide
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
  • リガンド: SODIUM ION
  • リガンド: water
キーワードTransport protein / SLC6A5 / neurotransmitter/sodium symporter / Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2 / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


Defective SLC6A5 causes hyperekplexia 3 (HKPX3) / glycine:sodium symporter activity / synaptic transmission, glycinergic / glycine import across plasma membrane / dense core granule / SLC-mediated transport of neurotransmitters / neurotransmitter transport / sodium ion transmembrane transport / chemical synaptic transmission / endosome ...Defective SLC6A5 causes hyperekplexia 3 (HKPX3) / glycine:sodium symporter activity / synaptic transmission, glycinergic / glycine import across plasma membrane / dense core granule / SLC-mediated transport of neurotransmitters / neurotransmitter transport / sodium ion transmembrane transport / chemical synaptic transmission / endosome / synapse / membrane / metal ion binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Sodium:neurotransmitter symporter family signature 2. / Sodium:neurotransmitter symporter family signature 1. / Sodium:neurotransmitter symporter / Sodium:neurotransmitter symporter superfamily / Sodium:neurotransmitter symporter family / Sodium:neurotransmitter symporter family profile.
類似検索 - ドメイン・相同性
Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.79 Å
データ登録者Cantwell Chater RP / Peiser-Oliver J / Pati TK / Quinn AS / Lotsaris I / Frangos ZJ / Anderson KE / Tischer AE / Williams-Noonan BJ / Aubrey KR ...Cantwell Chater RP / Peiser-Oliver J / Pati TK / Quinn AS / Lotsaris I / Frangos ZJ / Anderson KE / Tischer AE / Williams-Noonan BJ / Aubrey KR / O Mara ML / Michaelides SA / Mohammadi SA / Cioffi CL / Vandenberg RJ / Shahsavar A
資金援助 デンマーク, 米国, 3件
OrganizationGrant number国
LundbeckfondenR368-2021-522 デンマーク
Novo Nordisk FoundationNNF23OC0087107 デンマーク
National Institutes of Health/National Institute on Drug Abuse (NIH/NIDA)R01DA048879 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2026
タイトル: A reversible allosteric inhibitor of GlyT2 for neuropathic pain without on-target side effects.
著者: Ryan P Cantwell Chater / Julian Peiser-Oliver / Tanmay K Pati / Ada S Quinn / Irina Lotsaris / Zachary J Frangos / Kristen E Anderson / Anna E Tischer / Billy J Williams-Noonan / Karin R ...著者: Ryan P Cantwell Chater / Julian Peiser-Oliver / Tanmay K Pati / Ada S Quinn / Irina Lotsaris / Zachary J Frangos / Kristen E Anderson / Anna E Tischer / Billy J Williams-Noonan / Karin R Aubrey / Megan L O'Mara / Michael Michaelides / Sarasa A Mohammadi / Christopher L Cioffi / Robert J Vandenberg / Azadeh Shahsavar /
要旨: Chronic neuropathic pain, caused by nerve damage or disease, is increasing in prevalence, but current treatments are ineffective and over-reliant on opioids. The neuronal glycine transporter, GlyT2, ...Chronic neuropathic pain, caused by nerve damage or disease, is increasing in prevalence, but current treatments are ineffective and over-reliant on opioids. The neuronal glycine transporter, GlyT2, regulates inhibitory glycinergic neurotransmission and represents a promising target for new analgesics. However, most GlyT2 inhibitors cause significant side effects, in part due to irreversible inhibition at analgesic doses. Here we develop a reversible inhibitor of GlyT2, RPI-GLYT2-82, and identify its binding site by determining cryo-EM structures of human GlyT2. We capture three fundamental conformational states of GlyT2 in the substrate-free state, and bound to either glycine, RPI-GLYT2-82 or the pseudo-irreversible inhibitor ORG25543. We demonstrate that RPI-GLYT2-82 dissociates from GlyT2 faster than ORG25543, providing analgesia in mouse neuropathic pain models without on-target side-effects or addiction liability. Our data provide a mechanistic understanding of allosteric inhibition of glycine transport, enabling structure-based design of non-opioid analgesics.
履歴
登録2024年12月22日-
ヘッダ(付随情報) 公開2026年2月25日-
マップ公開2026年2月25日-
更新2026年3月25日-
現状2026年3月25日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_52410.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_52410.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Main map
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.73 Å/pix.
x 300 pix.
= 218.4 Å		0.73 Å/pix.
x 300 pix.
= 218.4 Å		0.73 Å/pix.
x 300 pix.
= 218.4 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.728 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.036
最小 - 最大-0.2544561 - 0.35391784
平均 (標準偏差)0.00048092284 (±0.008610647)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 218.4 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: half map A

ファイルemd_52410_half_map_1.map
注釈half_map_A
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map B

ファイルemd_52410_half_map_2.map
注釈half_map_B
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Human glycine transporter GlyT2 bound to allosteric inhibitor RPI...

全体名称: Human glycine transporter GlyT2 bound to allosteric inhibitor RPI-GLYT2-82
要素
  • 複合体: Human glycine transporter GlyT2 bound to allosteric inhibitor RPI-GLYT2-82
    • タンパク質・ペプチド: Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2
  • リガンド: CHLORIDE ION
  • リガンド: ~{N}-[[4-(dimethylamino)oxan-4-yl]methyl]-1-(phenylcarbonyl)indole-5-carboxamide
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
  • リガンド: SODIUM ION
  • リガンド: water

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超分子 #1: Human glycine transporter GlyT2 bound to allosteric inhibitor RPI...

超分子名称: Human glycine transporter GlyT2 bound to allosteric inhibitor RPI-GLYT2-82
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2

分子名称: Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 68.976023 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MDENKARGNW SSKLDFILSM VGYAVGLGNV WRFPYLAFQN GGGAFLIPYL MMLALAGLPI FFLEVSLGQF ASQGPVSVWK AIPALQGCG IAMLIISVLI AIYYNVIICY TLFYLFASFV SVLPWGSCNN PWNTPECKDK TKLLLDSCVI SDHPKIQIKN S TFCMTAYP ...文字列:
MDENKARGNW SSKLDFILSM VGYAVGLGNV WRFPYLAFQN GGGAFLIPYL MMLALAGLPI FFLEVSLGQF ASQGPVSVWK AIPALQGCG IAMLIISVLI AIYYNVIICY TLFYLFASFV SVLPWGSCNN PWNTPECKDK TKLLLDSCVI SDHPKIQIKN S TFCMTAYP NVTMVNFTSQ ANKTFVSGSE EYFKYFVLKI SAGIEYPGEI RWPLALCLFL AWVIVYASLA KGIKTSGKVV YF TATFPYV VLVILLIRGV TLPGAGAGIW YFITPKWEKL TDATVWKDAA TQIFFSLSAA WGGLITLSSY NKFHNNCYRD TLI VTCTNS ATSIFAGFVI FSVIGFMANE RKVNIENVAD QGPGIAFVVY PEALTRLPLS PFWAIIFFLM LLTLGLDTMF ATIE TIVTS ISDEFPKYLR THKPVFTLGC CICFFIMGFP MITQGGIYMF QLVDTYAASY ALVIIAIFEL VGISYVYGLQ RFCED IEMM IGFQPNIFWK VCWAFVTPTI LTFILCFSFY QWEPMTYGSY RYPNWSMVLG WLMLACSVIW IPIMFVIKMH LAPGRF IER LKLVCSPQPD WGPFLAQHRG ERYKNMIDPL GTSSLGLKLP VKDLELGTQC

UniProtKB: Sodium- and chloride-dependent glycine transporter 2

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分子 #2: CHLORIDE ION

分子名称: CHLORIDE ION / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: CL
分子量理論値: 35.453 Da

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分子 #3: ~{N}-[[4-(dimethylamino)oxan-4-yl]methyl]-1-(phenylcarbonyl)indol...

分子名称: ~{N}-[[4-(dimethylamino)oxan-4-yl]methyl]-1-(phenylcarbonyl)indole-5-carboxamide
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: A1IXX
分子量理論値: 405.489 Da

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分子 #4: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL

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分子 #5: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

分子名称: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: Y01
分子量理論値: 486.726 Da
Chemical component information

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

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分子 #6: SODIUM ION

分子名称: SODIUM ION / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1
分子量理論値: 22.99 Da

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分子 #7: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 3 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
詳細: 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.008 % (w/v) GDN, 0.008 % (w/v) LMNG, 0.0016 % (w/v) CHS, 100 uM RPI-GLYT2-82
グリッドモデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: TFS Selectris X / エネルギーフィルター - スリット幅: 10 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 16094 / 平均露光時間: 3.34 sec. / 平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.6 µm / 倍率（公称値）: 165000
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 6700966
CTF補正タイプ: NONE
初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: AF-Q9Y345-F1
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.79 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 201519
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

5-f1


Chain - Source name: AlphaFold / Chain - Initial model type: in silico model
ソフトウェア名称: UCSF ChimeraX (ver. 1.8)
得られたモデル

PDB-9huf:
Outward-open structure of human glycine transporter 2 bound to allosteric inhibitor RPI-GLYT2-82

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

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  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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