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- EMDB-52255: Influenza Neuraminidase in complex with N-Acyl Oseltamivir inhibitor -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-52255
タイトルInfluenza Neuraminidase in complex with N-Acyl Oseltamivir inhibitor
マップデータ
試料
  • 複合体: Influenza Neuraminidase in complex with N-Acyl Oseltamivir inhibitor
    • タンパク質・ペプチド: Neuraminidase
  • リガンド: (3~{S},4~{R},5~{R},6~{R})-4-acetamido-3-azanyl-6-(butanoylamino)-5-pentan-3-yloxy-cyclohexene-1-carboxylic acid
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: water
キーワードInfluenza / Neuraminidase / VIRAL PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


exo-alpha-sialidase / exo-alpha-sialidase activity / viral budding from plasma membrane / carbohydrate metabolic process / host cell plasma membrane / virion membrane / membrane / metal ion binding
類似検索 - 分子機能
Sialidase, Influenza viruses A/B / Glycoside hydrolase, family 34 / Neuraminidase / Sialidase superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
生物種Influenza A virus (A型インフルエンザウイルス)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.0 Å
データ登録者Moran E / Davies G
資金援助European Union, 1件
OrganizationGrant number国
European Research Council (ERC)European Union
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2026
タイトル: Oseltamivir aziridines are potent influenza neuraminidase inhibitors and imaging agents.
著者: Merijn B L Vriends / Elisha Moran / Martín Calvelo / Thomas Hansen / Isabelle B Pickles / Xincheng Xin / Marieke Biezeno / Zachary W B Armstrong / Maria J Ferraz / Lei Li / Alice Lilley / ...著者: Merijn B L Vriends / Elisha Moran / Martín Calvelo / Thomas Hansen / Isabelle B Pickles / Xincheng Xin / Marieke Biezeno / Zachary W B Armstrong / Maria J Ferraz / Lei Li / Alice Lilley / Ruth Harvey / Dmitri V Filippov / Qinghua Liao / Sybrin P Schröder / Gijsbert A van der Marel / Marta Artola / Johannes M F G Aerts / James N Blaza / Jeroen D C Codée / Carme Rovira / Herman S Overkleeft / Gideon J Davies /
要旨: Influenza neuraminidase (NA) is a critical target for seasonal and pandemic antivirals, including the strains of current concern. Current treatments, such as Zanamivir and Oseltamivir, are limited by ...Influenza neuraminidase (NA) is a critical target for seasonal and pandemic antivirals, including the strains of current concern. Current treatments, such as Zanamivir and Oseltamivir, are limited by noncovalent binding and emerging resistance. We hypothesized that Oseltamivir aziridines would unite transition-state mimicry for tight binding, with aziridine-enabled covalent capture of the catalytic tyrosine, thereby supporting both therapy and activity-based quantification. Here, we present oseltamivir-based aziridines, inspired by cyclophellitol chemistry, that act as covalent inhibitors and activity-based probes via an -acylaziridine warhead. Free-energy calculations, and NMR observations, indicate a H half-chair preference consistent with the NA transition state, and selected analogues inhibit multiple NA subtypes with low nanomolar binding constants. Diverse evidence establishes covalency: time-dependent inactivation, inhibitor washout, intact-mass shifts, MS/MS identification of a tyrosine adduct, and QM/MM reaction profiles, while cryoEM of N1 aligns with the proposed binding mode, revealing an elimination product. The inhibitors demonstrate formidable activity against diverse viral neuraminidases, including H5N1, and further enable imaging and quantification of active NA. With their dual therapeutic and diagnostic potential, these first-in-class inhibitors indeed benefit from transition state mimicry and covalency, and thus offer a powerful platform for antiviral development and neuraminidase imaging, addressing urgent global health needs in influenza treatment and prevention.
履歴
登録2024年12月4日-
ヘッダ(付随情報) 公開2025年12月17日-
マップ公開2025年12月17日-
更新2026年4月1日-
現状2026年4月1日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_52255.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_52255.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 30.5 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.9 Å/pix.
x 200 pix.
= 180. Å		0.9 Å/pix.
x 200 pix.
= 180. Å		0.9 Å/pix.
x 200 pix.
= 180. Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.9 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.04
最小 - 最大-0.16887158 - 0.33244586
平均 (標準偏差)0.0001768305 (±0.013744034)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ200200200
Spacing200200200
セルA=B=C: 180.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_52255_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_52255_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_52255_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Influenza Neuraminidase in complex with N-Acyl Oseltamivir inhibitor

全体名称: Influenza Neuraminidase in complex with N-Acyl Oseltamivir inhibitor
要素
  • 複合体: Influenza Neuraminidase in complex with N-Acyl Oseltamivir inhibitor
    • タンパク質・ペプチド: Neuraminidase
  • リガンド: (3~{S},4~{R},5~{R},6~{R})-4-acetamido-3-azanyl-6-(butanoylamino)-5-pentan-3-yloxy-cyclohexene-1-carboxylic acid
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: water

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超分子 #1: Influenza Neuraminidase in complex with N-Acyl Oseltamivir inhibitor

超分子名称: Influenza Neuraminidase in complex with N-Acyl Oseltamivir inhibitor
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Influenza A virus (A型インフルエンザウイルス)

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分子 #1: Neuraminidase

分子名称: Neuraminidase / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO / EC番号: exo-alpha-sialidase
由来(天然)生物種: Influenza A virus (A型インフルエンザウイルス)
分子量理論値: 42.499523 KDa
組換発現生物種: Trichoplusia ni (イラクサキンウワバ)
配列文字列: VKLAGNSSLC PVSGWAPLSK DNSVRIGSKG DVFVIREPFI SCSPLECRTF FLTQGALLND KHSNGTIKDR SPYRTLMSVP IGSVPSPYN ARFESIAWSA SACHDGINWL TIGITGPDNG AVAILKYNGI ITDTIKSWRN NILRTQESEC ACVNGSCFTV M TDGPSNGQ ...文字列:
VKLAGNSSLC PVSGWAPLSK DNSVRIGSKG DVFVIREPFI SCSPLECRTF FLTQGALLND KHSNGTIKDR SPYRTLMSVP IGSVPSPYN ARFESIAWSA SACHDGINWL TIGITGPDNG AVAILKYNGI ITDTIKSWRN NILRTQESEC ACVNGSCFTV M TDGPSNGQ ASYKIFRIEK GKIVKSVEMN APNYHYEECS CYPDSSEITC VCRDNWHGSN RPWVSFNQNL EYQIGYICSG IF GDNPRPN DKTGSCGPVS SNGANGVKGF SFKYGNGVWI GRTKSISSRN GFEMIWDPNG WTGTDNNFSI KQDIVGINEW SGY SGSFVM HPELTGLDCI VPCFWVELIR GRPKENTIWT SGSSISFCGV NSDTVGWSWP DGAELPFTID K

UniProtKB: Neuraminidase

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分子 #2: (3~{S},4~{R},5~{R},6~{R})-4-acetamido-3-azanyl-6-(butanoylamino)-...

分子名称: (3~{S},4~{R},5~{R},6~{R})-4-acetamido-3-azanyl-6-(butanoylamino)-5-pentan-3-yloxy-cyclohexene-1-carboxylic acid
タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: A1IVX
分子量理論値: 369.456 Da

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分子 #3: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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分子 #4: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

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分子 #5: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 382 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度1.5 mg/mL
緩衝液pH: 7
構成要素:
濃度式名称
25.0 mMTrisTris
150.0 mMNaClSodium chloride
100.0 mMCaCl2Calcium chloride

詳細: 25 mM Tris pH 7.0 150 mM NaCl, 100 mM CaCl2
グリッドモデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 200 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 180 sec. / 前処理 - 雰囲気: OTHER
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 詳細: Blot force -10 and blot time 3 seconds.

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 43.99 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
最大 デフォーカス（公称値）: 1.4000000000000001 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 0.6 µm
試料ステージホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

CTF補正ソフトウェア - 名称: CTFFIND / タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C4 (4回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.0 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 5.0) / 使用した粒子像数: 216385
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: RELION
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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