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- EMDB-46855: Cryo-EM structure of NLRP3 complex with Compound C -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-46855
タイトルCryo-EM structure of NLRP3 complex with Compound C
マップデータ
試料
  • 複合体: N-terminal MBP Fusion of NLRP3 Lacking the PYD Domain
    • タンパク質・ペプチド: Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein,NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 chimera
  • リガンド: ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE
  • リガンド: 2-[(4S)-5-ethyl-8-oxothieno[2',3':4,5]pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-yl]-N-(pyrimidin-4-yl)acetamide
  • リガンド: 3-[(3-CHOLAMIDOPROPYL)DIMETHYLAMMONIO]-1-PROPANESULFONATE
キーワードNLRP3 Inflammasome / Small Molecule Inhibitors / and Drug Discovery / IMMUNE SYSTEM
機能・相同性
機能・相同性情報


detection of biotic stimulus / molecular sensor activity / phosphatidylinositol phosphate binding / positive regulation of T-helper 2 cell differentiation / NLRP3 inflammasome complex assembly / positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production / interphase microtubule organizing center / positive regulation of type 2 immune response / NLRP3 inflammasome complex / cysteine-type endopeptidase activator activity ...detection of biotic stimulus / molecular sensor activity / phosphatidylinositol phosphate binding / positive regulation of T-helper 2 cell differentiation / NLRP3 inflammasome complex assembly / positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production / interphase microtubule organizing center / positive regulation of type 2 immune response / NLRP3 inflammasome complex / cysteine-type endopeptidase activator activity / peptidoglycan binding / osmosensory signaling pathway / phosphatidylinositol-4-phosphate binding / negative regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / pattern recognition receptor signaling pathway / negative regulation of interleukin-1 beta production / detection of maltose stimulus / pyroptotic inflammatory response / positive regulation of interleukin-4 production / maltose transport complex / microtubule organizing center / negative regulation of acute inflammatory response / carbohydrate transport / The NLRP3 inflammasome / carbohydrate transmembrane transporter activity / maltose binding / maltose transport / maltodextrin transmembrane transport / Purinergic signaling in leishmaniasis infection / ATP-binding cassette (ABC) transporter complex, substrate-binding subunit-containing / signaling adaptor activity / ATP-binding cassette (ABC) transporter complex / protein maturation / positive regulation of interleukin-1 beta production / cell chemotaxis / molecular condensate scaffold activity / positive regulation of non-canonical NF-kappaB signal transduction / defense response / positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity / Cytoprotection by HMOX1 / ADP binding / protein homooligomerization / cellular response to virus / 加水分解酵素; 酸無水物に作用; 酸無水物に作用・細胞または細胞小器官の運動に関与 / negative regulation of inflammatory response / Metalloprotease DUBs / positive regulation of inflammatory response / SARS-CoV-1 activates/modulates innate immune responses / outer membrane-bounded periplasmic space / cellular response to lipopolysaccharide / regulation of inflammatory response / protein-macromolecule adaptor activity / molecular adaptor activity / DNA-binding transcription factor binding / sequence-specific DNA binding / periplasmic space / inflammatory response / Golgi membrane / innate immune response / apoptotic process / DNA damage response / SARS-CoV-2 activates/modulates innate and adaptive immune responses / endoplasmic reticulum / signal transduction / positive regulation of transcription by RNA polymerase II / ATP hydrolysis activity / mitochondrion / extracellular region / ATP binding / identical protein binding / nucleus / membrane / cytosol / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
NACHT-associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / : / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein, helical domain HD2 / NLRC4 helical domain HD2 / NOD2, winged helix domain / NOD2 winged helix domain / DAPIN domain / NACHT nucleoside triphosphatase ...NACHT-associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / Fish-specific NACHT associated domain / : / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein, helical domain HD2 / NLRC4 helical domain HD2 / NOD2, winged helix domain / NOD2 winged helix domain / DAPIN domain / NACHT nucleoside triphosphatase / NACHT domain / DAPIN domain profile. / NACHT-NTPase domain profile. / PAAD/DAPIN/Pyrin domain / PAAD/DAPIN/Pyrin domain / Leucine rich repeat, ribonuclease inhibitor type / Leucine Rich repeat / Maltose/Cyclodextrin ABC transporter, substrate-binding protein / Solute-binding family 1, conserved site / Bacterial extracellular solute-binding proteins, family 1 signature. / Bacterial extracellular solute-binding protein / Bacterial extracellular solute-binding protein / Death-like domain superfamily / Leucine-rich repeat / Leucine-rich repeat domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein / NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.76 Å
データ登録者Matico R / Grauwen K / Van Gool M / Muratore EM / Yu X / Abdiaj I / Adhikary S / Adriaensen I / Aranzazu GM / Alcazar J ...Matico R / Grauwen K / Van Gool M / Muratore EM / Yu X / Abdiaj I / Adhikary S / Adriaensen I / Aranzazu GM / Alcazar J / Bassi M / Brisse E / Canellas S / Chaudhuri S / Chauhan D / Delgado F / Dieguez-Vazquez A / Du Jardin M / Eastham V / Finley M / Jacobs T / Keustermans K / Kuhn R / Llaveria J / Leenaerts J / Linares ML / Martin ML / Martinez C / Miller R / Munoz FM / Nooyens A / Perez LB / Perrier M / Pietrak B / Serre J / Sharma S / Somers M / Suarez J / Tresadern G / Trabanco AA / Van den Bulck D / Van Hauwermeiren F / Varghese T / Vega JA / Youssef SA / Edwards MJ / Oehlrich D / Van Opdenbosch N
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: EMBO Mol Med / 年: 2025
タイトル: Navigating from cellular phenotypic screen to clinical candidate: selective targeting of the NLRP3 inflammasome.
著者: Rosalie Matico / Karolien Grauwen / Dhruv Chauhan / Xiaodi Yu / Irini Abdiaj / Suraj Adhikary / Ine Adriaensen / Garcia Molina Aranzazu / Jesus Alcázar / Michela Bassi / Ellen Brisse / ...著者: Rosalie Matico / Karolien Grauwen / Dhruv Chauhan / Xiaodi Yu / Irini Abdiaj / Suraj Adhikary / Ine Adriaensen / Garcia Molina Aranzazu / Jesus Alcázar / Michela Bassi / Ellen Brisse / Santiago Cañellas / Shubhra Chaudhuri / Francisca Delgado / Alejandro Diéguez-Vázquez / Marc Du Jardin / Victoria Eastham / Michael Finley / Tom Jacobs / Ken Keustermans / Robert Kuhn / Josep Llaveria / Jos Leenaerts / Maria Lourdes Linares / Maria Luz Martín / Rosa Martín-Pérez / Carlos Martínez / Robyn Miller / Frances M Muñoz / Michael E Muratore / Amber Nooyens / Laura Perez-Benito / Mathieu Perrier / Beth Pietrak / Jef Serré / Sujata Sharma / Marijke Somers / Javier Suarez / Gary Tresadern / Andres A Trabanco / Dries Van den Bulck / Michiel Van Gool / Filip Van Hauwermeiren / Teena Varghese / Juan Antonio Vega / Sameh A Youssef / Matthew J Edwards / Daniel Oehlrich / Nina Van Opdenbosch /
要旨: The NLRP3 inflammasome plays a pivotal role in host defense and drives inflammation against microbial threats, crystals, and danger-associated molecular patterns (DAMPs). Dysregulation of NLRP3 ...The NLRP3 inflammasome plays a pivotal role in host defense and drives inflammation against microbial threats, crystals, and danger-associated molecular patterns (DAMPs). Dysregulation of NLRP3 activity is associated with various human diseases, making it an attractive therapeutic target. Patients with NLRP3 mutations suffer from Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome (CAPS) emphasizing the clinical significance of modulating NLRP3. In this study, we present the identification of a novel chemical class exhibiting selective and potent inhibition of the NLRP3 inflammasome. Through a comprehensive structure-activity relationship (SAR) campaign, we optimized the lead molecule, compound A, for in vivo applications. Extensive in vitro and in vivo characterization of compound A confirmed the high selectivity and potency positioning compound A as a promising clinical candidate for diseases associated with aberrant NLRP3 activity. This research contributes to the ongoing efforts in developing targeted therapies for conditions involving NLRP3-mediated inflammation, opening avenues for further preclinical and clinical investigations.
履歴
登録2024年9月3日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年12月25日-
マップ公開2024年12月25日-
更新2025年1月22日-
現状2025年1月22日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_46855.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_46855.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
1.04 Å/pix.
x 300 pix.
= 312. Å		1.04 Å/pix.
x 300 pix.
= 312. Å		1.04 Å/pix.
x 300 pix.
= 312. Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.04 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.016
最小 - 最大-0.05900581 - 0.11198663
平均 (標準偏差)0.0005221377 (±0.0036919452)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 312.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_46855_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_46855_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : N-terminal MBP Fusion of NLRP3 Lacking the PYD Domain

全体名称: N-terminal MBP Fusion of NLRP3 Lacking the PYD Domain
要素
  • 複合体: N-terminal MBP Fusion of NLRP3 Lacking the PYD Domain
    • タンパク質・ペプチド: Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein,NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 chimera
  • リガンド: ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE
  • リガンド: 2-[(4S)-5-ethyl-8-oxothieno[2',3':4,5]pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-yl]-N-(pyrimidin-4-yl)acetamide
  • リガンド: 3-[(3-CHOLAMIDOPROPYL)DIMETHYLAMMONIO]-1-PROPANESULFONATE

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超分子 #1: N-terminal MBP Fusion of NLRP3 Lacking the PYD Domain

超分子名称: N-terminal MBP Fusion of NLRP3 Lacking the PYD Domain
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein,NACHT, LRR and P...

分子名称: Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein,NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3 chimera
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
EC番号: 加水分解酵素; 酸無水物に作用; 酸無水物に作用・細胞または細胞小器官の運動に関与
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 142.837766 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: KIEEGKLVIW INGDKGYNGL AEVGKKFEKD TGIKVTVEHP DKLEEKFPQV AATGDGPDII FWAHDRFGGY AQSGLLAEIT PDKAFQDKL YPFTWDAVRY NGKLIAYPIA VEALSLIYNK DLLPNPPKTW EEIPALDKEL KAKGKSALMF NLQEPYFTWP L IAADGGYA ...文字列:
KIEEGKLVIW INGDKGYNGL AEVGKKFEKD TGIKVTVEHP DKLEEKFPQV AATGDGPDII FWAHDRFGGY AQSGLLAEIT PDKAFQDKL YPFTWDAVRY NGKLIAYPIA VEALSLIYNK DLLPNPPKTW EEIPALDKEL KAKGKSALMF NLQEPYFTWP L IAADGGYA FKYENGKYDI KDVGVDNAGA KAGLTFLVDL IKNKHMNADT DYSIAEAAFN KGETAMTING PWAWSNIDTS KV NYGVTVL PTFKGQPSKP FVGVLSAGIN AASPNKELAK EFLENYLLTD EGLEAVNKDK PLGAVALKSY EEELVKDPRI AAT MENAQK GEIMPNIPQM SAFWYAVRTA VINAASGRQT VDEALKDAQT YRKKYRKYVR SRFQCIEDRN ARLGESVSLN KRYT RLRLI KEHRSQQERE QELLAIGKTK TCESPVSPIK MELLFDPDDE HSEPVHTVVF QGAAGIGKTI LARKMMLDWA SGTLY QDRF DYLFYIHCRE VSLVTQRSLG DLIMSCCPDP NPPIHKIVRK PSRILFLMDG FDELQGAFDE HIGPLCTDWQ KAERGD ILL SSLIRKKLLP EASLLITTRP VALEKLQHLL DHPRHVEILG FSEAKRKEYF FKYFSDEAQA RAAFSLIQEN EVLFTMC FI PLVCWIVCTG LKQQMESGKS LAQTSKTTTA VYVFFLSSLL QPRGGSQEHG LCAHLWGLCS LAADGIWNQK ILFEESDL R NHGLQKADVS AFLRMNLFQK EVDCEKFYSF IHMTFQEFFA AMYYLLEEEK EGRTNVPGSR LKLPSRDVTV LLENYGKFE KGYLIFVVRF LFGLVNQERT SYLEKKLSCK ISQQIRLELL KWIEVKAKAK KLQIQPSQLE LFYCLYEMQE EDFVQRAMDY FPKIEINLS TRMDHMVSSF CIENCHRVES LSLGFLHNMP KEEEEEEKEG RHLDMVQCVL PSSSHAACSH GLVNSHLTSS F CRGLFSVL STSQSLTELD LSDNSLGDPG MRVLCETLQH PGCNIRRLWL GRCGLSHECC FDISLVLSSN QKLVELDLSD NA LGDFGIR LLCVGLKHLL CNLKKLWLVS CCLTSACCQD LASVLSTSHS LTRLYVGENA LGDSGVAILC EKAKNPQCNL QKL GLVNSG LTSVCCSALS SVLSTNQNLT HLYLRGNTLG DKGIKLLCEG LLHPDCKLQV LELDNCNLTS HCCWDLSTLL TSSQ SLRKL SLGNNDLGDL GVMMFCEVLK QQSCLLQNLG LSEMYFNYET KSALETLQEE KPELTVVFEP SW

UniProtKB: Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein, NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3

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分子 #2: ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE

分子名称: ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: ADP
分子量理論値: 427.201 Da
Chemical component information

ChemComp-ADP:
ADENOSINE-5'-DIPHOSPHATE / ADP / ADP, エネルギー貯蔵分子*YM

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分子 #3: 2-[(4S)-5-ethyl-8-oxothieno[2',3':4,5]pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazi...

分子名称: 2-[(4S)-5-ethyl-8-oxothieno[2',3':4,5]pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-7(8H)-yl]-N-(pyrimidin-4-yl)acetamide
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: A1A4L
分子量理論値: 354.386 Da

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分子 #4: 3-[(3-CHOLAMIDOPROPYL)DIMETHYLAMMONIO]-1-PROPANESULFONATE

分子名称: 3-[(3-CHOLAMIDOPROPYL)DIMETHYLAMMONIO]-1-PROPANESULFONATE
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: CPS
分子量理論値: 614.877 Da
Chemical component information

ChemComp-CPS:
3-[(3-CHOLAMIDOPROPYL)DIMETHYLAMMONIO]-1-PROPANESULFONATE / 可溶化剤*YM

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
平均電子線量: 44.57 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.4 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 1.4000000000000001 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.76 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 94472
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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