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- EMDB-46533: Cryo-EM structure of CCR6 bound by SQA1 and OXM2 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-46533
タイトルCryo-EM structure of CCR6 bound by SQA1 and OXM2
マップデータCryo-EM structure of SQA1 and OXM2 bound to CCR6
試料
  • 複合体: CCR6-BRIL/Fab/Nb in complex with SQA1 and OXM2
    • タンパク質・ペプチド: Human CCR6
    • タンパク質・ペプチド: anti-BRIL Fab Heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: anti-BRIL Fab Nanobody
    • タンパク質・ペプチド: anti-BRIL Fab Light chain
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: 4-[[3,4-bis(oxidanylidene)-2-[[(1~{R})-1-(4-propan-2-ylfuran-2-yl)propyl]amino]cyclobuten-1-yl]amino]-~{N},~{N}-dimethyl-3-oxidanyl-pyridine-2-carboxamide
  • リガンド: N-{[(2R)-4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-oxomorpholin-2-yl]methyl}-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropane-1-carboxamide
キーワードGPCR / Antagonist / CCR6 / BRIL / MEMBRANE PROTEIN
生物種Homo sapiens (ヒト) / synthetic construct (人工物)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.02 Å
データ登録者Wasilko DJ / Wu H
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: Structural basis for CCR6 modulation by allosteric antagonists.
著者: David Jonathan Wasilko / Brian S Gerstenberger / Kathleen A Farley / Wei Li / Jennifer Alley / Mark E Schnute / Ray J Unwalla / Jorge Victorino / Kimberly K Crouse / Ru Ding / Parag V ...著者: David Jonathan Wasilko / Brian S Gerstenberger / Kathleen A Farley / Wei Li / Jennifer Alley / Mark E Schnute / Ray J Unwalla / Jorge Victorino / Kimberly K Crouse / Ru Ding / Parag V Sahasrabudhe / Fabien Vincent / Richard K Frisbie / Alpay Dermenci / Andrew Flick / Chulho Choi / Gary Chinigo / James J Mousseau / John I Trujillo / Philippe Nuhant / Prolay Mondal / Vincent Lombardo / Daniel Lamb / Barbara J Hogan / Gurdeep Singh Minhas / Elena Segala / Christine Oswald / Ian W Windsor / Seungil Han / Mathieu Rappas / Robert M Cooke / Matthew F Calabrese / Gabriel Berstein / Atli Thorarensen / Huixian Wu /
要旨: The CC chemokine receptor 6 (CCR6) is a potential target for chronic inflammatory diseases. Previously, we reported an active CCR6 structure in complex with its cognate chemokine CCL20, revealing the ...The CC chemokine receptor 6 (CCR6) is a potential target for chronic inflammatory diseases. Previously, we reported an active CCR6 structure in complex with its cognate chemokine CCL20, revealing the molecular basis of CCR6 activation. Here, we present two inactive CCR6 structures in ternary complexes with different allosteric antagonists, CCR6/SQA1/OXM1 and CCR6/SQA1/OXM2. The oxomorpholine analogues, OXM1 and OXM2 are highly selective CCR6 antagonists which bind to an extracellular pocket and disrupt the receptor activation network. An energetically favoured U-shaped conformation in solution that resembles the bound form is observed for the active analogues. SQA1 is a squaramide derivative with close-in analogues reported as antagonists of chemokine receptors including CCR6. SQA1 binds to an intracellular pocket which overlaps with the G protein site, stabilizing a closed pocket that is a hallmark of inactive GPCRs. Minimal communication between the two allosteric pockets is observed, in contrast to the prevalent allosteric cooperativity model of GPCRs. This work highlights the versatility of GPCR antagonism by small molecules, complementing previous knowledge of CCR6 activation, and sheds light on drug discovery targeting CCR6.
履歴
登録2024年8月9日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年9月11日-
マップ公開2024年9月11日-
更新2024年9月11日-
現状2024年9月11日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_46533.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_46533.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 536.4 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Cryo-EM structure of SQA1 and OXM2 bound to CCR6
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.65 Å/pix.
x 520 pix.
= 340.08 Å		0.65 Å/pix.
x 520 pix.
= 340.08 Å		0.65 Å/pix.
x 520 pix.
= 340.08 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.654 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.097
最小 - 最大-0.9828191 - 1.2833651
平均 (標準偏差)-0.0002960359 (±0.014006503)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ520520520
Spacing520520520
セルA=B=C: 340.08 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: EM half map 1

ファイルemd_46533_half_map_1.map
注釈EM half map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: EM half map 2

ファイルemd_46533_half_map_2.map
注釈EM half map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : CCR6-BRIL/Fab/Nb in complex with SQA1 and OXM2

全体名称: CCR6-BRIL/Fab/Nb in complex with SQA1 and OXM2
要素
  • 複合体: CCR6-BRIL/Fab/Nb in complex with SQA1 and OXM2
    • タンパク質・ペプチド: Human CCR6
    • タンパク質・ペプチド: anti-BRIL Fab Heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: anti-BRIL Fab Nanobody
    • タンパク質・ペプチド: anti-BRIL Fab Light chain
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: 4-[[3,4-bis(oxidanylidene)-2-[[(1~{R})-1-(4-propan-2-ylfuran-2-yl)propyl]amino]cyclobuten-1-yl]amino]-~{N},~{N}-dimethyl-3-oxidanyl-pyridine-2-carboxamide
  • リガンド: N-{[(2R)-4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-oxomorpholin-2-yl]methyl}-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropane-1-carboxamide

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超分子 #1: CCR6-BRIL/Fab/Nb in complex with SQA1 and OXM2

超分子名称: CCR6-BRIL/Fab/Nb in complex with SQA1 and OXM2 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#4
詳細: CCR6-BRIL/Fab/Nb complex co-purified with SQA1 and OXM2.
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 120 kDa/nm

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分子 #1: Human CCR6

分子名称: Human CCR6 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 54.62302 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDAKLQTMH HHHHHHHHHE NLYFQGGTSV DSEMLLCSLQ EVRQFSRAFV PIAYSLICVF GLLGNILVV ITFAFYKKAR SMTDVYLANM AIADILFALT LPFWAVSHAT GAWVFSNATC KLLKGIYAIN FNCGMWLLTC I AMDRYIAI ...文字列:
MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDAKLQTMH HHHHHHHHHE NLYFQGGTSV DSEMLLCSLQ EVRQFSRAFV PIAYSLICVF GLLGNILVV ITFAFYKKAR SMTDVYLANM AIADILFALT LPFWAVSHAT GAWVFSNATC KLLKGIYAIN FNCGMWLLTC I AMDRYIAI VQATKSFRLR SATLPRSKII CLVVWGLSVI ISSSTFVFNQ KYNTQGSDVC EPKYQTVSEP IRWKLLMLGL EL LFGFFIP LMFMIFCYTA IVKTLRRQLA DLEDNWETLN DNLKVIEKAD NAAQVKDALT KMRAAALDAQ KATPPKLEDK SPD SPEMKD FRHGFDILVG QIDDALKLAN EGKVKEAQAA AEQLKTTRNA YIQKYLERAR STLQKEVKAI RVIIAVVLVF LACQ IPHNM VLLVTAANLG KMNRSCQSEK LIAYTKTVTE VLAFLHCCLN PVLYAFIGQK FRNYFLKILK DLWCVRRKYK SSGFS

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分子 #2: anti-BRIL Fab Heavy chain

分子名称: anti-BRIL Fab Heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 28.832098 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MGWSCIILFL VATATGVHSE ISEVQLVESG GGLVQPGGSL RLSCAASGFN VVDFSLHWVR QAPGKGLEWV AYISSSSGST SYADSVKGR FTISADTSKN TAYLQMNSLR AEDTAVYYCA RWGYWPGEPW WKAFDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP S SKSTSGGT ...文字列:
MGWSCIILFL VATATGVHSE ISEVQLVESG GGLVQPGGSL RLSCAASGFN VVDFSLHWVR QAPGKGLEWV AYISSSSGST SYADSVKGR FTISADTSKN TAYLQMNSLR AEDTAVYYCA RWGYWPGEPW WKAFDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP S SKSTSGGT AALGCLVKDY FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI CNVNHKPSNT KV DKKVEPK SGGSENLYFQ GSHHHHHHHH HH

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分子 #3: anti-BRIL Fab Nanobody

分子名称: anti-BRIL Fab Nanobody / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 15.755214 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
MGHHHHHHHH HHENLYFQGS QVQLQESGGG LVQPGGSLRL SCAASGRTIS RYAMSWFRQA PGKEREFVAV ARRSGDGAFY ADSVQGRFT VSRDDAKNTV YLQMNSLKPE DTAVYYCAID SDTFYSGSYD YWGQGTQVTV SS

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分子 #4: anti-BRIL Fab Light chain

分子名称: anti-BRIL Fab Light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 25.343348 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MGWSCIILFL VATATGVHSS DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSVS SAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASSLYSGVPS RFSGSRSGT DFTLTISSLQ PEDFATYYCQ QYLYYSLVTF GQGTKVEIKR TVAAPSVFIF PPSDSQLKSG TASVVCLLNN F YPREAKVQ ...文字列:
MGWSCIILFL VATATGVHSS DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASQSVS SAVAWYQQKP GKAPKLLIYS ASSLYSGVPS RFSGSRSGT DFTLTISSLQ PEDFATYYCQ QYLYYSLVTF GQGTKVEIKR TVAAPSVFIF PPSDSQLKSG TASVVCLLNN F YPREAKVQ WKVDNALQSG NSQESVTEQD SKDSTYSLSS TLTLSKADYE KHKVYACEVT HQGLSSPVTK SFNRG

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分子 #5: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

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分子 #6: 4-[[3,4-bis(oxidanylidene)-2-[[(1~{R})-1-(4-propan-2-ylfuran-2-yl...

分子名称: 4-[[3,4-bis(oxidanylidene)-2-[[(1~{R})-1-(4-propan-2-ylfuran-2-yl)propyl]amino]cyclobuten-1-yl]amino]-~{N},~{N}-dimethyl-3-oxidanyl-pyridine-2-carboxamide
タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: EBX
分子量理論値: 426.466 Da
Chemical component information

ChemComp-EBX:
4-[[3,4-bis(oxidanylidene)-2-[[(1~{R})-1-(4-propan-2-ylfuran-2-yl)propyl]amino]cyclobuten-1-yl]amino]-~{N},~{N}-dimethyl-3-oxidanyl-pyridine-2-carboxamide

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分子 #7: N-{[(2R)-4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-oxomorpholin-2-yl]methyl...

分子名称: N-{[(2R)-4-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-yl)-5-oxomorpholin-2-yl]methyl}-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclopropane-1-carboxamide
タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 1 / 式: A1A1W
分子量理論値: 408.414 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度1 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
詳細: 50 mM HEPES pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.003% LMNG, 0.0003% CHS, 50 uM OXM2 and 50 uM of SQA1
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 200 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV
詳細CCR6-BRIL/Fab/Nb complex co-purified with SQA1 and OXM2.

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
特殊光学系エネルギーフィルター - 名称: GIF Bioquantum / エネルギーフィルター - スリット幅: 20 eV
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 45.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 100.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.4 µm / 倍率（公称値）: 130000
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 10786639
初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成使用したクラス数: 1 / アルゴリズム: FOURIER SPACE / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.02 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.3.1) / 使用した粒子像数: 368745
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.3.1)
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.3.1)
最終 3次元分類クラス数: 4 / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC (ver. 3.3.1)
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

精密化プロトコル: AB INITIO MODEL
得られたモデル

PDB-9d3e:
Cryo-EM structure of CCR6 bound by SQA1 and OXM2

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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