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- EMDB-44635: Inactive mu opioid receptor bound to Nb6, naloxone and NAM -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-44635
タイトルInactive mu opioid receptor bound to Nb6, naloxone and NAM
マップデータsharpened density file for MORk/Nb6 bound to naloxone and 368
試料
  • 複合体: mu-type opioid receptor with kappa-type opioid receptor ICL3 in complex with Nb6, naloxone and a negative allosteric modulator
    • タンパク質・ペプチド: kappa opioid receptor Nanobody 6
    • タンパク質・ペプチド: Mu-type opioid receptor
  • リガンド: Naloxone
  • リガンド: Nalpha-[({(1M)-1-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]naphthalen-2-yl}sulfanyl)acetyl]-3-methoxy-N,4-dimethyl-L-phenylalaninamide
キーワードG-protein coupled receptor / inactive / opioid / allosteric modulator / MEMBRANE PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


Opioid Signalling / spine apparatus / beta-endorphin receptor activity / morphine receptor activity / negative regulation of Wnt protein secretion / Peptide ligand-binding receptors / adenylate cyclase-inhibiting opioid receptor signaling pathway / positive regulation of appetite / G-protein activation / G protein-coupled opioid receptor activity ...Opioid Signalling / spine apparatus / beta-endorphin receptor activity / morphine receptor activity / negative regulation of Wnt protein secretion / Peptide ligand-binding receptors / adenylate cyclase-inhibiting opioid receptor signaling pathway / positive regulation of appetite / G-protein activation / G protein-coupled opioid receptor activity / negative regulation of luteinizing hormone secretion / G protein-coupled opioid receptor signaling pathway / sperm ejaculation / G alpha (i) signalling events / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled acetylcholine receptor signaling pathway / negative regulation of nitric oxide biosynthetic process / negative regulation of cAMP-mediated signaling / negative regulation of adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / neuropeptide binding / regulation of NMDA receptor activity / positive regulation of neurogenesis / eating behavior / negative regulation of cytosolic calcium ion concentration / transmission of nerve impulse / social behavior / G-protein alpha-subunit binding / GABA-ergic synapse / voltage-gated calcium channel activity / neuropeptide signaling pathway / positive regulation of gluconeogenesis / sensory perception of pain / dendrite membrane / presynaptic modulation of chemical synaptic transmission / adenylate cyclase-inhibiting G protein-coupled receptor signaling pathway / dendrite cytoplasm / excitatory postsynaptic potential / locomotory behavior / G protein-coupled receptor activity / adenylate cyclase-activating dopamine receptor signaling pathway / G-protein beta-subunit binding / presynaptic membrane / phospholipase C-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / postsynaptic membrane / perikaryon / response to ethanol / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / endosome / neuron projection / G protein-coupled receptor signaling pathway / protein domain specific binding / axon / focal adhesion / dendrite / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Mu opioid receptor / Opioid receptor / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family)
類似検索 - ドメイン・相同性
Mu-type opioid receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Mus musculus (ハツカネズミ) / Lama glama (ラマ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.26 Å
データ登録者O'Brien ES / Wang H / Kaavya Krishna K / Zhang C / Kobilka BK
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
Chan Zuckerberg Initiative 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2024
タイトル: A µ-opioid receptor modulator that works cooperatively with naloxone.
著者: Evan S O'Brien / Vipin Ashok Rangari / Amal El Daibani / Shainnel O Eans / Haylee R Hammond / Elizabeth White / Haoqing Wang / Yuki Shiimura / Kaavya Krishna Kumar / Qianru Jiang / Kevin ...著者: Evan S O'Brien / Vipin Ashok Rangari / Amal El Daibani / Shainnel O Eans / Haylee R Hammond / Elizabeth White / Haoqing Wang / Yuki Shiimura / Kaavya Krishna Kumar / Qianru Jiang / Kevin Appourchaux / Weijiao Huang / Chensong Zhang / Brandon J Kennedy / Jesper M Mathiesen / Tao Che / Jay P McLaughlin / Susruta Majumdar / Brian K Kobilka /
要旨: The µ-opioid receptor (µOR) is a well-established target for analgesia, yet conventional opioid receptor agonists cause serious adverse effects, notably addiction and respiratory depression. These ...The µ-opioid receptor (µOR) is a well-established target for analgesia, yet conventional opioid receptor agonists cause serious adverse effects, notably addiction and respiratory depression. These factors have contributed to the current opioid overdose epidemic driven by fentanyl, a highly potent synthetic opioid. µOR negative allosteric modulators (NAMs) may serve as useful tools in preventing opioid overdose deaths, but promising chemical scaffolds remain elusive. Here we screened a large DNA-encoded chemical library against inactive µOR, counter-screening with active, G-protein and agonist-bound receptor to 'steer' hits towards conformationally selective modulators. We discovered a NAM compound with high and selective enrichment to inactive µOR that enhances the affinity of the key opioid overdose reversal molecule, naloxone. The NAM works cooperatively with naloxone to potently block opioid agonist signalling. Using cryogenic electron microscopy, we demonstrate that the NAM accomplishes this effect by binding a site on the extracellular vestibule in direct contact with naloxone while stabilizing a distinct inactive conformation of the extracellular portions of the second and seventh transmembrane helices. The NAM alters orthosteric ligand kinetics in therapeutically desirable ways and works cooperatively with low doses of naloxone to effectively inhibit various morphine-induced and fentanyl-induced behavioural effects in vivo while minimizing withdrawal behaviours. Our results provide detailed structural insights into the mechanism of negative allosteric modulation of the µOR and demonstrate how this can be exploited in vivo.
履歴
登録2024年4月25日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年7月17日-
マップ公開2024年7月17日-
更新2024年8月14日-
現状2024年8月14日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_44635.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_44635.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈sharpened density file for MORk/Nb6 bound to naloxone and 368
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.741 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.93
最小 - 最大-3.6673107 - 5.0547285
平均 (標準偏差)-0.0009145511 (±0.09294792)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 222.3 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: half map B for MORk/Nb6 bound to naloxone and 368

ファイルemd_44635_half_map_1.map
注釈half map B for MORk/Nb6 bound to naloxone and 368
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map A for MORk/Nb6 bound to naloxone and 368

ファイルemd_44635_half_map_2.map
注釈half map A for MORk/Nb6 bound to naloxone and 368
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : mu-type opioid receptor with kappa-type opioid receptor ICL3 in c...

全体名称: mu-type opioid receptor with kappa-type opioid receptor ICL3 in complex with Nb6, naloxone and a negative allosteric modulator
要素
  • 複合体: mu-type opioid receptor with kappa-type opioid receptor ICL3 in complex with Nb6, naloxone and a negative allosteric modulator
    • タンパク質・ペプチド: kappa opioid receptor Nanobody 6
    • タンパク質・ペプチド: Mu-type opioid receptor
  • リガンド: Naloxone
  • リガンド: Nalpha-[({(1M)-1-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]naphthalen-2-yl}sulfanyl)acetyl]-3-methoxy-N,4-dimethyl-L-phenylalaninamide

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超分子 #1: mu-type opioid receptor with kappa-type opioid receptor ICL3 in c...

超分子名称: mu-type opioid receptor with kappa-type opioid receptor ICL3 in complex with Nb6, naloxone and a negative allosteric modulator
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)

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分子 #1: kappa opioid receptor Nanobody 6

分子名称: kappa opioid receptor Nanobody 6 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Lama glama (ラマ)
分子量理論値: 14.730255 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
MAQVQLQESG GGLVQAGESL RLSCAASGTI FRLYDMGWYR RVSGNQRELV ASITSGGSTK YGDSVKGRFT ISRDNAKNTV YLQMSSLKP EDTAVYYCNA EYRTGIWEEL LDGWGQGTQV TVSSHHHHHH EPEA

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分子 #2: Mu-type opioid receptor

分子名称: Mu-type opioid receptor / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 47.920734 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDAMGPGNI SDCSDPLAPA SCSPAPGSWL NLSHVDGNQS DPCGPNRTGL GGSHSLCPQT GSPSMVTAI TIMALYSIVC VVGLFGNFLV MYVIVRYTKM KTATNIYIFN LALADALATS TLPFQSVNYL MGTWPFGNIL C KIVISIDY ...文字列:
MKTIIALSYI FCLVFADYKD DDDAMGPGNI SDCSDPLAPA SCSPAPGSWL NLSHVDGNQS DPCGPNRTGL GGSHSLCPQT GSPSMVTAI TIMALYSIVC VVGLFGNFLV MYVIVRYTKM KTATNIYIFN LALADALATS TLPFQSVNYL MGTWPFGNIL C KIVISIDY YNMFTSIFTL CTMSVDRYIA VCHPVKALDF RTPRNAKIVN VCNWILSSAI GLPVMFMATT KYRQGSIDCT LT FSHPTWY WENLLKICVF IFAFIMPVLI ITVCYGLMIL RLKSVRLLSG SREKDRNLRR ITRMVLVVVA VFIVCWTPIH IYV IIKALI TIPETTFQTV SWHFCIALGY TNSCLNPVLY AFLDENFKRC FREFCIPTSS TIEQQNSARI RQNTREHPST ANTV DRTNH QLENLEAETA PLPDIHHHHH H

UniProtKB: Mu-type opioid receptor

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分子 #3: Naloxone

分子名称: Naloxone / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: A1APV
分子量理論値: 327.374 Da

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分子 #4: Nalpha-[({(1M)-1-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]naphthalen-2-yl}sulfa...

分子名称: Nalpha-[({(1M)-1-[5-(benzyloxy)pyridin-3-yl]naphthalen-2-yl}sulfanyl)acetyl]-3-methoxy-N,4-dimethyl-L-phenylalaninamide
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: A1APU
分子量理論値: 605.746 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD
最大 デフォーカス（公称値）: 1.4000000000000001 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 0.6 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

7ul4

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.26 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 128613
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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