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基本情報
登録情報 | ![]() | ||||||||||||||||||
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タイトル | TRPM7 structure in complex with anticancer agent CCT128930 in closed state | ||||||||||||||||||
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![]() | transient receptor potential M family member 7 / TRP / channel / TRPM7 / TRP channels / membrane protein / CCT128930 | ||||||||||||||||||
機能・相同性 | ![]() intracellular magnesium ion homeostasis / calcium-dependent cell-matrix adhesion / monoatomic cation homeostasis / varicosity / TRP channels / actomyosin structure organization / myosin binding / monoatomic cation transmembrane transport / necroptotic process / monoatomic cation channel activity ...intracellular magnesium ion homeostasis / calcium-dependent cell-matrix adhesion / monoatomic cation homeostasis / varicosity / TRP channels / actomyosin structure organization / myosin binding / monoatomic cation transmembrane transport / necroptotic process / monoatomic cation channel activity / ruffle / protein tetramerization / calcium channel activity / memory / synaptic vesicle membrane / calcium ion transport / serine-type endopeptidase inhibitor activity / kinase activity / actin binding / non-specific serine/threonine protein kinase / protein kinase activity / positive regulation of apoptotic process / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / neuronal cell body / extracellular space / ATP binding / metal ion binding / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | ||||||||||||||||||
生物種 | ![]() ![]() | ||||||||||||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.45 Å | ||||||||||||||||||
![]() | Nadezhdin KD / Sobolevsky AI | ||||||||||||||||||
資金援助 | ![]() ![]()
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![]() | ![]() タイトル: Structural basis of selective TRPM7 inhibition by the anticancer agent CCT128930. 著者: Kirill D Nadezhdin / Leonor Correia / Alexey Shalygin / Muhammed Aktolun / Arthur Neuberger / Thomas Gudermann / Maria G Kurnikova / Vladimir Chubanov / Alexander I Sobolevsky / ![]() ![]() 要旨: TRP channels are implicated in various diseases, but high structural similarity between them makes selective pharmacological modulation challenging. Here, we study the molecular mechanism underlying ...TRP channels are implicated in various diseases, but high structural similarity between them makes selective pharmacological modulation challenging. Here, we study the molecular mechanism underlying specific inhibition of the TRPM7 channel, which is essential for cancer cell proliferation, by the anticancer agent CCT128930 (CCT). Using cryo-EM, functional analysis, and MD simulations, we show that CCT binds to a vanilloid-like (VL) site, stabilizing TRPM7 in the closed non-conducting state. Similar to other allosteric inhibitors of TRPM7, NS8593 and VER155008, binding of CCT is accompanied by displacement of a lipid that resides in the VL site in the apo condition. Moreover, we demonstrate the principal role of several residues in the VL site enabling CCT to inhibit TRPM7 without impacting the homologous TRPM6 channel. Hence, our results uncover the central role of the VL site for the selective interaction of TRPM7 with small molecules that can be explored in future drug design. | ||||||||||||||||||
履歴 |
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構造の表示
添付画像 |
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ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | ![]() | 118 MB | ![]() | |
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ヘッダ (付随情報) | ![]() ![]() | 19.5 KB 19.5 KB | 表示 表示 | ![]() |
FSC (解像度算出) | ![]() | 9.4 KB | 表示 | ![]() |
画像 | ![]() | 242.1 KB | ||
Filedesc metadata | ![]() | 7.1 KB | ||
その他 | ![]() ![]() | 115.2 MB 115.2 MB | ||
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | ![]() 8w2lMC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 ( |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性 ![]() |
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リンク
EMDBのページ | ![]() ![]() |
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「今月の分子」の関連する項目 |
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マップ
ファイル | ![]() | ||||||||||||||||||||
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ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1 Å | ||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_43751_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_43751_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
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試料の構成要素
-全体 : Complex of TRPM7 with antagonist CCT128930
全体 | 名称: Complex of TRPM7 with antagonist CCT128930 |
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要素 |
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-超分子 #1: Complex of TRPM7 with antagonist CCT128930
超分子 | 名称: Complex of TRPM7 with antagonist CCT128930 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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分子量 | 理論値: 700 KDa |
-分子 #1: Green fluorescent protein,Transient receptor potential cation cha...
分子 | 名称: Green fluorescent protein,Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO / EC番号: non-specific serine/threonine protein kinase |
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由来(天然) | 生物種: ![]() ![]() |
分子量 | 理論値: 175.75625 KDa |
組換発現 | 生物種: ![]() |
配列 | 文字列: MWSHPQFEKV SKGEELFTGV VPILVELDGD VNGHKFSVSG EGEGDATYGK LTLKFICTTG KLPVPWPTLV TTLTYGVQCF SRYPDHMKQ HDFFKSAMPE GYVQERTIFF KDDGNYKTRA EVKFEGDTLV NRIELKGIDF KEDGNILGHK LEYNYNSHNV Y IMADKQKN ...文字列: MWSHPQFEKV SKGEELFTGV VPILVELDGD VNGHKFSVSG EGEGDATYGK LTLKFICTTG KLPVPWPTLV TTLTYGVQCF SRYPDHMKQ HDFFKSAMPE GYVQERTIFF KDDGNYKTRA EVKFEGDTLV NRIELKGIDF KEDGNILGHK LEYNYNSHNV Y IMADKQKN GIKVNFKIRH NIEDGSVQLA DHYQQNTPIG DGPVLLPDNH YLSTQSKLSK DPNEKRDHMV LLEFVTAAGI TL GMDELYK VDLVPRGSAQ KSWIESTLTK RECVYIIPSS KDPHRCLPGC QICQQLVRCF CGRLVKQHAC FTASLAMKYS DVK LGEHFN QAIEEWSVEK HTEQSPTDAY GVINFQGGSH SYRAKYVRLS YDTKPEIILQ LLLKEWQMEL PKLVISVHGG MQKF ELHPR IKQLLGKGLI KAAVTTGAWI LTGGVNTGVA KHVGDALKEH ASRSSRKICT IGIAPWGVIE NRNDLVGRDV VAPYQ TLLN PLSKLNVLNN LHSHFILVDD GTVGKYGAEV RLRRELEKTI NQQRIHARIG QGVPVVALIF EGGPNVILTV LEYLQE SPP VPVVVCEGTG RAADLLAYIH KQTEEGGNLP DAAEPDIIST IKKTFNFGQS EAVHLFQTMM ECMKKKELIT VFHIGSE DH QDIDVAILTA LLKGTNASAF DQLILTLAWD RVDIAKNHVF VYGQQWLVGS LEQAMLDALV MDRVSFVKLL IENGVSMH K FLTIPRLEEL YNTKQGPTNP MLFHLIRDVK QGNLPPGYKI TLIDIGLVIE YLMGGTYRCT YTRKRFRLIY NSLGGNNRR SGRNTSSSTP QLRKSHETFG NRADKKEKMR HNHFIKTAQP YRPKMDASME EGKKKRTKDE IVDIDDPETK RFPYPLNELL IWACLMKRQ VMARFLWQHG EESMAKALVA CKIYRSMAYE AKQSDLVDDT SEELKQYSND FGQLAVELLE QSFRQDETMA M KLLTYELK NWSNSTCLKL AVSSRLRPFV AHTCTQMLLS DMWMGRLNMR KNSWYKVILS ILVPPAILML EYKTKAEMSH IP QSQDAHQ MTMEDSENNF HNITEEIPME VFKEVKILDS SDGKNEMEIH IKSKKLPITR KFYAFYHAPI VKFWFNTLAY LGF LMLYTF VVLVKMEQLP SVQEWIVIAY IFTYAIEKVR EVFMSEAGKI SQKIKVWFSD YFNVSDTIAI ISFFVGFGLR FGAK WNYIN AYDNHVFVAG RLIYCLNIIF WYVRLLDFLA VNQQAGPYVM MIGKMVANMF YIVVIMALVL LSFGVPRKAI LYPHE EPSW SLAKDIVFHP YWMIFGEVYA YEIDVCANDS TLPTICGPGT WLTPFLQAVY LFVQYIIMVN LLIAFFNNVY LQVKAI SNI VWKYQRYHFI MAYHEKPVLP PPLIILSHIV SLFCCVCKRR KKDKTSDGPK LFLTEEDQKK LHDFEEQCVE MYFDEKD DK FNSGSEERIR VTFERVEQMS IQIKEVGDRV NYIKRSLQSL DSQIGHLQDL SALTVDTLKT LTAQKASEAS KVHNEITR E LSISKHLAQN LID UniProtKB: Serpin, Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 |
-分子 #2: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(tri...
分子 | 名称: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 52 / 式: POV |
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分子量 | 理論値: 760.076 Da |
Chemical component information | ![]() ChemComp-POV: |
-分子 #3: CHOLESTEROL
分子 | 名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: CLR |
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分子量 | 理論値: 386.654 Da |
Chemical component information | ![]() ChemComp-CLR: |
-分子 #4: 4-(4-chlorobenzyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4...
分子 | 名称: 4-(4-chlorobenzyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-aminium タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: M05 |
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分子量 | 理論値: 342.846 Da |
Chemical component information | ![]() ChemComp-M05: |
-分子 #5: 2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13...
分子 | 名称: 2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13~{R},16~{S})-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.0^{2,9}.0^{4,8}.0^{13,18}]icos-18-ene-6,2'-oxane]-16-yl]oxyethyl]propane-1,3-diol タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 4 / 式: DU0 |
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分子量 | 理論値: 516.752 Da |
Chemical component information | ![]() ChemComp-DU0: |
-分子 #6: CALCIUM ION
分子 | 名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: CA |
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分子量 | 理論値: 40.078 Da |
-分子 #7: water
分子 | 名称: water / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 164 / 式: HOH |
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分子量 | 理論値: 18.015 Da |
Chemical component information | ![]() ChemComp-HOH: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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![]() | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
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試料調製
濃度 | 1.9 mg/mL | ||||||||||||
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緩衝液 | pH: 8 構成要素:
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グリッド | モデル: UltrAuFoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / 支持フィルム - 材質: GOLD | ||||||||||||
凍結 | 凍結剤: ETHANE |
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電子顕微鏡法
顕微鏡 | TFS KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 60.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: ![]() |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 1.5 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 0.75 µm |
実験機器 | ![]() モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |