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- EMDB-42247: Degrader-induced complex between PTPN2 and CRBN-DDB1 -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-42247
タイトルDegrader-induced complex between PTPN2 and CRBN-DDB1
マップデータ
試料
  • 複合体: CRBN-DDB1-PTPN2 complex
    • タンパク質・ペプチド: DNA damage-binding protein 1
    • タンパク質・ペプチド: Protein cereblon
    • タンパク質・ペプチド: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2
  • リガンド: (5P)-3-(carboxymethoxy)-4-chloro-5-(3-{[(4S)-1-({3-[(4-{1-[(3R)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl}piperidine-1-carbonyl)amino]phenyl}methanesulfonyl)-2,2-dimethylpiperidin-4-yl]amino}phenyl)thiophene-2-carboxylic acid
  • リガンド: ZINC ION
キーワードHYDROLASE
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of interleukin-2-mediated signaling pathway / negative regulation of interleukin-4-mediated signaling pathway / negative regulation of positive thymic T cell selection / positive regulation of PERK-mediated unfolded protein response / negative regulation of platelet-derived growth factor receptor-beta signaling pathway / negative regulation of macrophage colony-stimulating factor signaling pathway / negative regulation of interleukin-6-mediated signaling pathway / negative regulation of macrophage differentiation / regulation of type II interferon-mediated signaling pathway / negative regulation of chemotaxis ...negative regulation of interleukin-2-mediated signaling pathway / negative regulation of interleukin-4-mediated signaling pathway / negative regulation of positive thymic T cell selection / positive regulation of PERK-mediated unfolded protein response / negative regulation of platelet-derived growth factor receptor-beta signaling pathway / negative regulation of macrophage colony-stimulating factor signaling pathway / negative regulation of interleukin-6-mediated signaling pathway / negative regulation of macrophage differentiation / regulation of type II interferon-mediated signaling pathway / negative regulation of chemotaxis / negative regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein / negative regulation of monoatomic ion transmembrane transport / positive regulation of endoplasmic reticulum stress-induced intrinsic apoptotic signaling pathway / negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / spindle assembly involved in female meiosis / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / UV-damage excision repair / Interleukin-37 signaling / biological process involved in interaction with symbiont / syntaxin binding / regulation of mitotic cell cycle phase transition / WD40-repeat domain binding / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / negative regulation of type I interferon-mediated signaling pathway / ubiquitin ligase complex scaffold activity / Cul4B-RING E3 ubiquitin ligase complex / negative regulation of T cell receptor signaling pathway / STAT family protein binding / regulation of hepatocyte growth factor receptor signaling pathway / insulin receptor recycling / negative regulation of reproductive process / negative regulation of developmental process / negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway / negative regulation of type II interferon-mediated signaling pathway / locomotory exploration behavior / cullin family protein binding / viral release from host cell / endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment / negative regulation of lipid storage / T cell differentiation / non-membrane spanning protein tyrosine phosphatase activity / peptidyl-tyrosine dephosphorylation / positive regulation of Wnt signaling pathway / negative regulation of tumor necrosis factor-mediated signaling pathway / ectopic germ cell programmed cell death / proteasomal protein catabolic process / negative regulation of protein-containing complex assembly / positive regulation of viral genome replication / Regulation of IFNG signaling / positive regulation of gluconeogenesis / negative regulation of insulin receptor signaling pathway / B cell differentiation / protein-tyrosine-phosphatase / erythrocyte differentiation / protein tyrosine phosphatase activity / endosome lumen / nucleotide-excision repair / Recognition of DNA damage by PCNA-containing replication complex / DNA Damage Recognition in GG-NER / positive regulation of protein-containing complex assembly / PKR-mediated signaling / regulation of circadian rhythm / Negative regulation of MET activity / Transcription-Coupled Nucleotide Excision Repair (TC-NER) / Formation of TC-NER Pre-Incision Complex / Dual Incision in GG-NER / Wnt signaling pathway / receptor tyrosine kinase binding / negative regulation of ERK1 and ERK2 cascade / negative regulation of inflammatory response / Formation of Incision Complex in GG-NER / Dual incision in TC-NER / Gap-filling DNA repair synthesis and ligation in TC-NER / positive regulation of protein catabolic process / cellular response to UV / integrin binding / rhythmic process / insulin receptor signaling pathway / glucose homeostasis / Neddylation / protein-macromolecule adaptor activity / site of double-strand break / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / transmembrane transporter binding / Potential therapeutics for SARS / damaged DNA binding / chromosome, telomeric region / protein ubiquitination / negative regulation of cell population proliferation / DNA repair / DNA damage response / protein-containing complex binding / nucleolus / negative regulation of apoptotic process / apoptotic process / protein kinase binding / perinuclear region of cytoplasm
類似検索 - 分子機能
Yippee/Mis18/Cereblon / Yippee zinc-binding/DNA-binding /Mis18, centromere assembly / CULT domain / CULT domain profile. / Lon protease, N-terminal domain superfamily / Lon N-terminal domain profile. / Lon protease, N-terminal domain / ATP-dependent protease La (LON) substrate-binding domain / Found in ATP-dependent protease La (LON) / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, N-terminal ...Yippee/Mis18/Cereblon / Yippee zinc-binding/DNA-binding /Mis18, centromere assembly / CULT domain / CULT domain profile. / Lon protease, N-terminal domain superfamily / Lon N-terminal domain profile. / Lon protease, N-terminal domain / ATP-dependent protease La (LON) substrate-binding domain / Found in ATP-dependent protease La (LON) / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, N-terminal / : / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, C-terminal / Mono-functional DNA-alkylating methyl methanesulfonate N-term / CPSF A subunit region / Protein-tyrosine phosphatase, non-receptor type-1/2 / : / PUA-like superfamily / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain / PTP type protein phosphatase domain profile. / Tyrosine-specific protein phosphatase, PTPase domain / Protein-tyrosine phosphatase / Protein-tyrosine phosphatase, catalytic / Protein tyrosine phosphatase, catalytic domain motif / Tyrosine specific protein phosphatases active site. / Protein-tyrosine phosphatase, active site / Tyrosine-specific protein phosphatases domain / Tyrosine specific protein phosphatases domain profile. / Protein-tyrosine phosphatase-like / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 / DNA damage-binding protein 1 / Protein cereblon
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.3 Å
データ登録者Catalano C / Bratkowski M / Scapin G / Hao Q
資金援助1件
OrganizationGrant number
Not funded
引用ジャーナル: Commun Chem / : 2024
タイトル: Mechanistic insights into a heterobifunctional degrader-induced PTPN2/N1 complex.
著者: Qi Hao / Manoj K Rathinaswamy / Kelly L Klinge / Matthew Bratkowski / Amirhossein Mafi / Christina K Baumgartner / Keith M Hamel / Gesine K Veits / Rinku Jain / Claudio Catalano / Mark ...著者: Qi Hao / Manoj K Rathinaswamy / Kelly L Klinge / Matthew Bratkowski / Amirhossein Mafi / Christina K Baumgartner / Keith M Hamel / Gesine K Veits / Rinku Jain / Claudio Catalano / Mark Fitzgerald / Alexander W Hird / Eunice Park / Harit U Vora / James A Henderson / Kenton Longenecker / Charles W Hutchins / Wei Qiu / Giovanna Scapin / Qi Sun / Vincent S Stoll / Chaohong Sun / Ping Li / Dan Eaton / David Stokoe / Stewart L Fisher / Christopher G Nasveschuk / Marcia Paddock / Michael E Kort /
要旨: PTPN2 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2, or TC-PTP) and PTPN1 are attractive immuno-oncology targets, with the deletion of Ptpn1 and Ptpn2 improving response to immunotherapy in ...PTPN2 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2, or TC-PTP) and PTPN1 are attractive immuno-oncology targets, with the deletion of Ptpn1 and Ptpn2 improving response to immunotherapy in disease models. Targeted protein degradation has emerged as a promising approach to drug challenging targets including phosphatases. We developed potent PTPN2/N1 dual heterobifunctional degraders (Cmpd-1 and Cmpd-2) which facilitate efficient complex assembly with E3 ubiquitin ligase CRL4, and mediate potent PTPN2/N1 degradation in cells and mice. To provide mechanistic insights into the cooperative complex formation introduced by degraders, we employed a combination of structural approaches. Our crystal structure reveals how PTPN2 is recognized by the tri-substituted thiophene moiety of the degrader. We further determined a high-resolution structure of DDB1-CRBN/Cmpd-1/PTPN2 using single-particle cryo-electron microscopy (cryo-EM). This structure reveals that the degrader induces proximity between CRBN and PTPN2, albeit the large conformational heterogeneity of this ternary complex. The molecular dynamic (MD)-simulations constructed based on the cryo-EM structure exhibited a large rigid body movement of PTPN2 and illustrated the dynamic interactions between PTPN2 and CRBN. Together, our study demonstrates the development of PTPN2/N1 heterobifunctional degraders with potential applications in cancer immunotherapy. Furthermore, the developed structural workflow could help to understand the dynamic nature of degrader-induced cooperative ternary complexes.
履歴
登録2023年10月6日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年9月11日-
マップ公開2024年9月11日-
更新2024年9月11日-
現状2024年9月11日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_42247.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 300.24 Å
0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 300.24 Å
0.83 Å/pix.
x 360 pix.
= 300.24 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.834 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.103
最小 - 最大-0.23383439 - 0.53737986
平均 (標準偏差)0.000052379906 (±0.015105324)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ360360360
Spacing360360360
セルA=B=C: 300.24 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_42247_msk_1.map
投影像・断面図
ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_42247_half_map_1.map
投影像・断面図
ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_42247_half_map_2.map
投影像・断面図
ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

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試料の構成要素

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全体 : CRBN-DDB1-PTPN2 complex

全体名称: CRBN-DDB1-PTPN2 complex
要素
  • 複合体: CRBN-DDB1-PTPN2 complex
    • タンパク質・ペプチド: DNA damage-binding protein 1
    • タンパク質・ペプチド: Protein cereblon
    • タンパク質・ペプチド: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2
  • リガンド: (5P)-3-(carboxymethoxy)-4-chloro-5-(3-{[(4S)-1-({3-[(4-{1-[(3R)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl}piperidine-1-carbonyl)amino]phenyl}methanesulfonyl)-2,2-dimethylpiperidin-4-yl]amino}phenyl)thiophene-2-carboxylic acid
  • リガンド: ZINC ION

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超分子 #1: CRBN-DDB1-PTPN2 complex

超分子名称: CRBN-DDB1-PTPN2 complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 217.81996 KDa

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分子 #1: DNA damage-binding protein 1

分子名称: DNA damage-binding protein 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 128.33382 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MHHHHHHHHM SYNYVVTAQK PTAVNGCVTG HFTSAEDLNL LIAKNTRLEI YVVTAEGLRP VKEVGMYGKI AVMELFRPKG ESKDLLFIL TAKYNACILE YKQSGESIDI ITRAHGNVQD RIGRPSETGI IGIIDPECRM IGLRLYDGLF KVIPLDRDNK E LKAFNIRL ...文字列:
MHHHHHHHHM SYNYVVTAQK PTAVNGCVTG HFTSAEDLNL LIAKNTRLEI YVVTAEGLRP VKEVGMYGKI AVMELFRPKG ESKDLLFIL TAKYNACILE YKQSGESIDI ITRAHGNVQD RIGRPSETGI IGIIDPECRM IGLRLYDGLF KVIPLDRDNK E LKAFNIRL EELHVIDVKF LYGCQAPTIC FVYQDPQGRH VKTYEVSLRE KEFNKGPWKQ ENVEAEASMV IAVPEPFGGA II IGQESIT YHNGDKYLAI APPIIKQSTI VCHNRVDPNG SRYLLGDMEG RLFMLLLEKE EQMDGTVTLK DLRVELLGET SIA ECLTYL DNGVVFVGSR LGDSQLVKLN VDSNEQGSYV VAMETFTNLG PIVDMCVVDL ERQGQGQLVT CSGAFKEGSL RIIR NGIGI HEHASIDLPG IKGLWPLRSD PNRETDDTLV LSFVGQTRVL MLNGEEVEET ELMGFVDDQQ TFFCGNVAHQ QLIQI TSAS VRLVSQEPKA LVSEWKEPQA KNISVASCNS SQVVVAVGRA LYYLQIHPQE LRQISHTEME HEVACLDITP LGDSNG LSP LCAIGLWTDI SARILKLPSF ELLHKEMLGG EIIPRSILMT TFESSHYLLC ALGDGALFYF GLNIETGLLS DRKKVTL GT QPTVLRTFRS LSTTNVFACS DRPTVIYSSN HKLVFSNVNL KEVNYMCPLN SDGYPDSLAL ANNSTLTIGT IDEIQKLH I RTVPLYESPR KICYQEVSQC FGVLSSRIEV QDTSGGTTAL RPSASTQALS SSVSSSKLFS SSTAPHETSF GEEVEVHNL LIIDQHTFEV LHAHQFLQNE YALSLVSCKL GKDPNTYFIV GTAMVYPEEA EPKQGRIVVF QYSDGKLQTV AEKEVKGAVY SMVEFNGKL LASINSTVRL YEWTTEKELR TECNHYNNIM ALYLKTKGDF ILVGDLMRSV LLLAYKPMEG NFEEIARDFN P NWMSAVEI LDDDNFLGAE NAFNLFVCQK DSAATTDEER QHLQEVGLFH LGEFVNVFCH GSLVMQNLGE TSTPTQGSVL FG TVNGMIG LVTSLSESWY NLLLDMQNRL NKVIKSVGKI EHSFWRSFHT ERKTEPATGF IDGDLIESFL DISRPKMQEV VAN LQYDDG SGMKREATAD DLIKVVEELT RIH

UniProtKB: DNA damage-binding protein 1

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分子 #2: Protein cereblon

分子名称: Protein cereblon / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 51.77702 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MWSHPQFEKM AGEGDQQDAA HNMGNHLPLL PAESEEEDEM EVEDQDSKEA KKPNIINFDT SLPTSHTYLG ADMEEFHGRT LHDDDSCQV IPVLPQVMMI LIPGQTLPLQ LFHPQEVSMV RNLIQKDRTF AVLAYSNVQE REAQFGTTAE IYAYREEQDF G IEIVKVKA ...文字列:
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UniProtKB: Protein cereblon

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分子 #3: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2

分子名称: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: protein-tyrosine-phosphatase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 37.966 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: MAMPTTIERE FEELDTQRRW QPLYLEIRNE SHDYPHRVAK FPENRNRNRY RDVSPYDHSR VKLQNAENDY INASLVDIEE AQRSYILTQ GPLPNTCCHF WLMVWQQKTK AVVMLNRIVE KESVKCAQYW PTDDQEMLFK ETGFSVKLLS EDVKSYYTVH L LQLENINS ...文字列:
MAMPTTIERE FEELDTQRRW QPLYLEIRNE SHDYPHRVAK FPENRNRNRY RDVSPYDHSR VKLQNAENDY INASLVDIEE AQRSYILTQ GPLPNTCCHF WLMVWQQKTK AVVMLNRIVE KESVKCAQYW PTDDQEMLFK ETGFSVKLLS EDVKSYYTVH L LQLENINS GETRTISHFH YTTWPDFGVP ESPASFLNFL FKVRESGSLN PDHGPAVIHC SAGIGRSGTF SLVDTCLVLM EK GDDINIK QVLLNMRKYR MGLIQTPDQL RFSYMAIIEG AKCIKGDSSI QKRWKELSKE DLSPAFDHSP NKIMTEKYNH HHH HHHH

UniProtKB: Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2

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分子 #4: (5P)-3-(carboxymethoxy)-4-chloro-5-(3-{[(4S)-1-({3-[(4-{1-[(3R)-2...

分子名称: (5P)-3-(carboxymethoxy)-4-chloro-5-(3-{[(4S)-1-({3-[(4-{1-[(3R)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl}piperidine-1-carbonyl)amino]phenyl}methanesulfonyl)- ...名称: (5P)-3-(carboxymethoxy)-4-chloro-5-(3-{[(4S)-1-({3-[(4-{1-[(3R)-2,6-dioxopiperidin-3-yl]-3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl}piperidine-1-carbonyl)amino]phenyl}methanesulfonyl)-2,2-dimethylpiperidin-4-yl]amino}phenyl)thiophene-2-carboxylic acid
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / : WO8
分子量理論値: 976.512 Da

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分子 #5: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / : ZN
分子量理論値: 65.409 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 36.09 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 2.0 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 1.0 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.3 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 69542
初期 角度割当タイプ: RANDOM ASSIGNMENT
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月:コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか? / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例:em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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