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- EMDB-41153: Integrin alpha-v beta-8 in complex with minibinder B8_BP_dsulf -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-41153
タイトルIntegrin alpha-v beta-8 in complex with minibinder B8_BP_dsulf
マップデータ
試料
  • 複合体: Ternary complex of integrin heterodimer (alpha-v beta-8) and the de novo minibinder protein B8_BP_dslf
    • タンパク質・ペプチド: Integrin alpha-V heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: Integrin beta-8
    • タンパク質・ペプチド: Minibinder B8_BP_dslf
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: MAGNESIUM ION
キーワードComplex / heterodimer / signaling / TGF-Beta / DE NOVO PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


ganglioside metabolic process / Langerhans cell differentiation / integrin alphav-beta6 complex / integrin alphav-beta8 complex / hard palate development / transforming growth factor beta production / negative regulation of entry of bacterium into host cell / integrin alphav-beta5 complex / : / opsonin binding ...ganglioside metabolic process / Langerhans cell differentiation / integrin alphav-beta6 complex / integrin alphav-beta8 complex / hard palate development / transforming growth factor beta production / negative regulation of entry of bacterium into host cell / integrin alphav-beta5 complex / : / opsonin binding / integrin alphav-beta1 complex / Cross-presentation of particulate exogenous antigens (phagosomes) / extracellular matrix protein binding / Laminin interactions / placenta blood vessel development / integrin alphav-beta3 complex / negative regulation of lipoprotein metabolic process / alphav-beta3 integrin-PKCalpha complex / entry into host cell by a symbiont-containing vacuole / alphav-beta3 integrin-HMGB1 complex / negative regulation of lipid transport / negative regulation of low-density lipoprotein receptor activity / regulation of phagocytosis / Elastic fibre formation / alphav-beta3 integrin-IGF-1-IGF1R complex / transforming growth factor beta binding / filopodium membrane / extracellular matrix binding / positive regulation of small GTPase mediated signal transduction / apolipoprotein A-I-mediated signaling pathway / cartilage development / apoptotic cell clearance / wound healing, spreading of epidermal cells / heterotypic cell-cell adhesion / integrin complex / Molecules associated with elastic fibres / positive regulation of intracellular signal transduction / microvillus membrane / cell adhesion mediated by integrin / negative chemotaxis / Syndecan interactions / cell-substrate adhesion / endodermal cell differentiation / positive regulation of osteoblast proliferation / TGF-beta receptor signaling activates SMADs / PECAM1 interactions / lamellipodium membrane / negative regulation of macrophage derived foam cell differentiation / negative regulation of lipid storage / fibronectin binding / positive regulation of cell adhesion / ECM proteoglycans / voltage-gated calcium channel activity / vasculogenesis / Integrin cell surface interactions / coreceptor activity / specific granule membrane / extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand / ERK1 and ERK2 cascade / phagocytic vesicle / transforming growth factor beta receptor signaling pathway / substrate adhesion-dependent cell spreading / cell-matrix adhesion / Signal transduction by L1 / integrin-mediated signaling pathway / negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway / calcium ion transmembrane transport / protein kinase C binding / response to virus / ruffle membrane / VEGFA-VEGFR2 Pathway / cell-cell adhesion / positive regulation of angiogenesis / integrin binding / cell migration / virus receptor activity / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / protease binding / angiogenesis / cell adhesion / positive regulation of cell migration / symbiont entry into host cell / immune response / external side of plasma membrane / negative regulation of gene expression / focal adhesion / positive regulation of cell population proliferation / Neutrophil degranulation / positive regulation of gene expression / cell surface / extracellular exosome / membrane / metal ion binding / plasma membrane / cytosol
類似検索 - 分子機能
: / Integrin alpha Ig-like domain 3 / Integrin beta subunit, VWA domain / Integrin beta subunit / Integrin beta N-terminal / Integrin beta chain VWA domain / Integrin plexin domain / Integrins beta chain cysteine-rich domain signature. / Integrin beta subunits (N-terminal portion of extracellular region) / Integrin alpha cytoplasmic region ...: / Integrin alpha Ig-like domain 3 / Integrin beta subunit, VWA domain / Integrin beta subunit / Integrin beta N-terminal / Integrin beta chain VWA domain / Integrin plexin domain / Integrins beta chain cysteine-rich domain signature. / Integrin beta subunits (N-terminal portion of extracellular region) / Integrin alpha cytoplasmic region / EGF-like domain, extracellular / EGF-like domain / Integrin alpha-2 / Integrin alpha Ig-like domain 1 / : / Integrin alpha Ig-like domain 2 / Integrin alpha chain / Integrin alpha beta-propellor / Integrin alpha chain, C-terminal cytoplasmic region, conserved site / Integrins alpha chain signature. / FG-GAP repeat profile. / Integrin alpha (beta-propellor repeats). / FG-GAP repeat / FG-GAP repeat / Integrin alpha, N-terminal / Integrin domain superfamily / PSI domain / domain found in Plexins, Semaphorins and Integrins / von Willebrand factor A-like domain superfamily / EGF-like domain signature 2. / EGF-like domain signature 1. / EGF-like domain
類似検索 - ドメイン・相同性
Integrin alpha-V / Integrin beta-8
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / synthetic construct (人工物)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.9 Å
データ登録者Campbell MG / Fernandez A / Roy A / Kraft J / Baker D
資金援助 米国, 5件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R35 GM147414 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)R01 GM092802 米国
The Pew Charitable Trusts 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM008268-33 米国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: De novo design of highly selective miniprotein inhibitors of integrins αvβ6 and αvβ8.
著者: Anindya Roy / Lei Shi / Ashley Chang / Xianchi Dong / Andres Fernandez / John C Kraft / Jing Li / Viet Q Le / Rebecca Viazzo Winegar / Gerald Maxwell Cherf / Dean Slocum / P Daniel Poulson / ...著者: Anindya Roy / Lei Shi / Ashley Chang / Xianchi Dong / Andres Fernandez / John C Kraft / Jing Li / Viet Q Le / Rebecca Viazzo Winegar / Gerald Maxwell Cherf / Dean Slocum / P Daniel Poulson / Garrett E Casper / Mary L Vallecillo-Zúniga / Jonard Corpuz Valdoz / Marcos C Miranda / Hua Bai / Yakov Kipnis / Audrey Olshefsky / Tanu Priya / Lauren Carter / Rashmi Ravichandran / Cameron M Chow / Max R Johnson / Suna Cheng / McKaela Smith / Catherine Overed-Sayer / Donna K Finch / David Lowe / Asim K Bera / Gustavo Matute-Bello / Timothy P Birkland / Frank DiMaio / Ganesh Raghu / Jennifer R Cochran / Lance J Stewart / Melody G Campbell / Pam M Van Ry / Timothy Springer / David Baker /
要旨: The RGD (Arg-Gly-Asp)-binding integrins αvβ6 and αvβ8 are clinically validated cancer and fibrosis targets of considerable therapeutic importance. Compounds that can discriminate between ...The RGD (Arg-Gly-Asp)-binding integrins αvβ6 and αvβ8 are clinically validated cancer and fibrosis targets of considerable therapeutic importance. Compounds that can discriminate between homologous αvβ6 and αvβ8 and other RGD integrins, stabilize specific conformational states, and have high thermal stability could have considerable therapeutic utility. Existing small molecule and antibody inhibitors do not have all these properties, and hence new approaches are needed. Here we describe a generalized method for computationally designing RGD-containing miniproteins selective for a single RGD integrin heterodimer and conformational state. We design hyperstable, selective αvβ6 and αvβ8 inhibitors that bind with picomolar affinity. CryoEM structures of the designed inhibitor-integrin complexes are very close to the computational design models, and show that the inhibitors stabilize specific conformational states of the αvβ6 and the αvβ8 integrins. In a lung fibrosis mouse model, the αvβ6 inhibitor potently reduced fibrotic burden and improved overall lung mechanics, demonstrating the therapeutic potential of de novo designed integrin binding proteins with high selectivity.
履歴
登録2023年6月30日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年9月27日-
マップ公開2023年9月27日-
更新2023年9月27日-
現状2023年9月27日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_41153.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_41153.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 166.4 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.122 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.5
最小 - 最大-1.9612774 - 3.3482788
平均 (標準偏差)0.00013661405 (±0.04820278)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ352352352
Spacing352352352
セルA=B=C: 394.944 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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追加マップ: #2

ファイルemd_41153_additional_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: #1

ファイルemd_41153_additional_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_41153_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_41153_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Ternary complex of integrin heterodimer (alpha-v beta-8) and the ...

全体名称: Ternary complex of integrin heterodimer (alpha-v beta-8) and the de novo minibinder protein B8_BP_dslf
要素
  • 複合体: Ternary complex of integrin heterodimer (alpha-v beta-8) and the de novo minibinder protein B8_BP_dslf
    • タンパク質・ペプチド: Integrin alpha-V heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: Integrin beta-8
    • タンパク質・ペプチド: Minibinder B8_BP_dslf
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
  • リガンド: MAGNESIUM ION

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超分子 #1: Ternary complex of integrin heterodimer (alpha-v beta-8) and the ...

超分子名称: Ternary complex of integrin heterodimer (alpha-v beta-8) and the de novo minibinder protein B8_BP_dslf
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
詳細: Integrin expressed in expiCHO cells, minibinder expressed in e. coli
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Integrin alpha-V heavy chain

分子名称: Integrin alpha-V heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 48.31052 KDa
組換発現生物種: Cricetulus griseus (モンゴルキヌゲネズミ)
配列文字列: FNLDVDSPAE YSGPEGSYFG FAVDFFVPSA SSRMFLLVGA PKANTTQPGI VEGGQVLKCD WSSTRRCQPI EFDATGNRDY AKDDPLEFK SHQWFGASVR SKQDKILACA PLYHWRTEMK QEREPVGTCF LQDGTKTVEY APCRSQDIDA DGQGFCQGGF S IDFTKADR ...文字列:
FNLDVDSPAE YSGPEGSYFG FAVDFFVPSA SSRMFLLVGA PKANTTQPGI VEGGQVLKCD WSSTRRCQPI EFDATGNRDY AKDDPLEFK SHQWFGASVR SKQDKILACA PLYHWRTEMK QEREPVGTCF LQDGTKTVEY APCRSQDIDA DGQGFCQGGF S IDFTKADR VLLGGPGSFY WQGQLISDQV AEIVSKYDPN VYSIKYNNQL ATRTAQAIFD DSYLGYSVAV GDFNGDGIDD FV SGVPRAA RTLGMVYIYD GKNMSSLYNF TGEQMAAYFG FSVAATDING DDYADVFIGA PLFMDRGSDG KLQEVGQVSV SLQ RASGDF QTTKLNGFEV FARFGSAIAP LGDLDQDGFN DIAIAAPYGG EDKKGIVYIF NGRSTGLNAV PSQILEGQWA ARSG CPPSF GYSMKGATDI DKNGYPDLIV GAFGVDRAIL YRARPVITV

UniProtKB: Integrin alpha-V

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分子 #2: Integrin beta-8

分子名称: Integrin beta-8 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 40.267992 KDa
組換発現生物種: Cricetulus griseus (モンゴルキヌゲネズミ)
配列文字列: VHVIIPTENE INTQVTPGEV SIQLRPGAEA NFMLKVHPLK KYPVDLYYLV DVSASMHNNI EKLNSVGNDL SRKMAFFSRD FRLGFGSYV DKTVSPYISI HPERIHNQCS DYNLDCMPPH GYIHVLSLTE NITEFEKAVH RQKISGNIDT PEGGFDAMLQ A AVCESHIG ...文字列:
VHVIIPTENE INTQVTPGEV SIQLRPGAEA NFMLKVHPLK KYPVDLYYLV DVSASMHNNI EKLNSVGNDL SRKMAFFSRD FRLGFGSYV DKTVSPYISI HPERIHNQCS DYNLDCMPPH GYIHVLSLTE NITEFEKAVH RQKISGNIDT PEGGFDAMLQ A AVCESHIG WRKEAKRLLL VMTDQTSHLA LDSKLAGIVC PNDGNCHLKN NVYVKSTTME HPSLGQLSEK LIDNNINVIF AV QGKQFHW YKDLLPLLPG TIAGEIESKA ANLNNLVVEA YQKLISEVKV QVENQVQGIY FNITAICPDG SRKPGMEGCR NVT SNDEVL FNVTVTMKKC DNYAIIKPIG FNETAKIHIH RNC

UniProtKB: Integrin beta-8

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分子 #3: Minibinder B8_BP_dslf

分子名称: Minibinder B8_BP_dslf / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: synthetic construct (人工物)
分子量理論値: 8.582782 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
TKCVVRFNFR GDMAVYALKA VKDHLKKEGP HWNITTHNDD EVYLVVRGIH ESDAKRIAKW VESTIPGISV ETQCD

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分子 #6: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 5 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

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分子 #7: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 4 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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分子 #8: MAGNESIUM ION

分子名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 1 / 式: MG
分子量理論値: 24.305 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.4
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS GLACIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 200 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm

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画像解析

詳細Movies were collected in super resolution and gain corrected
初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.9 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 116587
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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