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- EMDB-41145: Cryo-EM Structure of GPR61- -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-41145
タイトルCryo-EM Structure of GPR61-
マップデータ
試料
  • 複合体: GPR61-ICL3-BRIL chimera in complex with anti-BRIL Fab24 BAK5 and hinge-binding nanobody bound to inverse agonist Compound 1
    • タンパク質・ペプチド: G-protein coupled receptor 61,Soluble cytochrome b562
    • タンパク質・ペプチド: Fab24 BAK5 heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: Fab hinge-binding nanobody
    • タンパク質・ペプチド: Fab24 BAK5 light chain
  • リガンド: 6-{[(3,5-difluoropyridin-4-yl)methyl]amino}-N-(4-ethoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)-2-methoxy-N-(2-methoxyethyl)pyridine-3-sulfonamide
  • リガンド: water
キーワードGPCR / inverse agonist / membrane protein / BRIL / SIGNALING PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


ligand-independent adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / arrestin family protein binding / G protein-coupled receptor activity / electron transport chain / periplasmic space / electron transfer activity / receptor complex / endosome membrane / endosome / iron ion binding ...ligand-independent adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway / arrestin family protein binding / G protein-coupled receptor activity / electron transport chain / periplasmic space / electron transfer activity / receptor complex / endosome membrane / endosome / iron ion binding / G protein-coupled receptor signaling pathway / heme binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Cytochrome b562 / Cytochrome b562 / Cytochrome c/b562 / G-protein coupled receptors family 1 signature. / G protein-coupled receptor, rhodopsin-like / GPCR, rhodopsin-like, 7TM / G-protein coupled receptors family 1 profile. / 7 transmembrane receptor (rhodopsin family)
類似検索 - ドメイン・相同性
Soluble cytochrome b562 / G-protein coupled receptor 61
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Lama glama (ラマ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.94 Å
データ登録者Lees JA / Dias JM / Han S
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: An inverse agonist of orphan receptor GPR61 acts by a G protein-competitive allosteric mechanism.
著者: Joshua A Lees / João M Dias / Francis Rajamohan / Jean-Philippe Fortin / Rebecca O'Connor / Jimmy X Kong / Emily A G Hughes / Ethan L Fisher / Jamison B Tuttle / Gabrielle Lovett / Bethany L ...著者: Joshua A Lees / João M Dias / Francis Rajamohan / Jean-Philippe Fortin / Rebecca O'Connor / Jimmy X Kong / Emily A G Hughes / Ethan L Fisher / Jamison B Tuttle / Gabrielle Lovett / Bethany L Kormos / Rayomand J Unwalla / Lei Zhang / Anne-Marie Dechert Schmitt / Dahui Zhou / Michael Moran / Kimberly A Stevens / Kimberly F Fennell / Alison E Varghese / Andrew Maxwell / Emmaline E Cote / Yuan Zhang / Seungil Han /
要旨: GPR61 is an orphan GPCR related to biogenic amine receptors. Its association with phenotypes relating to appetite makes it of interest as a druggable target to treat disorders of metabolism and body ...GPR61 is an orphan GPCR related to biogenic amine receptors. Its association with phenotypes relating to appetite makes it of interest as a druggable target to treat disorders of metabolism and body weight, such as obesity and cachexia. To date, the lack of structural information or a known biological ligand or tool compound has hindered comprehensive efforts to study GPR61 structure and function. Here, we report a structural characterization of GPR61, in both its active-like complex with heterotrimeric G protein and in its inactive state. Moreover, we report the discovery of a potent and selective small-molecule inverse agonist against GPR61 and structural elucidation of its allosteric binding site and mode of action. These findings offer mechanistic insights into an orphan GPCR while providing both a structural framework and tool compound to support further studies of GPR61 function and modulation.
履歴
登録2023年6月28日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年10月4日-
マップ公開2023年10月4日-
更新2023年10月4日-
現状2023年10月4日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_41145.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_41145.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 59.6 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.18 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.3
最小 - 最大-2.4934075 - 3.8189194
平均 (標準偏差)-0.0011705464 (±0.060795538)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ250250250
Spacing250250250
セルA=B=C: 295.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_41145_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_41145_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : GPR61-ICL3-BRIL chimera in complex with anti-BRIL Fab24 BAK5 and ...

全体名称: GPR61-ICL3-BRIL chimera in complex with anti-BRIL Fab24 BAK5 and hinge-binding nanobody bound to inverse agonist Compound 1
要素
  • 複合体: GPR61-ICL3-BRIL chimera in complex with anti-BRIL Fab24 BAK5 and hinge-binding nanobody bound to inverse agonist Compound 1
    • タンパク質・ペプチド: G-protein coupled receptor 61,Soluble cytochrome b562
    • タンパク質・ペプチド: Fab24 BAK5 heavy chain
    • タンパク質・ペプチド: Fab hinge-binding nanobody
    • タンパク質・ペプチド: Fab24 BAK5 light chain
  • リガンド: 6-{[(3,5-difluoropyridin-4-yl)methyl]amino}-N-(4-ethoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)-2-methoxy-N-(2-methoxyethyl)pyridine-3-sulfonamide
  • リガンド: water

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超分子 #1: GPR61-ICL3-BRIL chimera in complex with anti-BRIL Fab24 BAK5 and ...

超分子名称: GPR61-ICL3-BRIL chimera in complex with anti-BRIL Fab24 BAK5 and hinge-binding nanobody bound to inverse agonist Compound 1
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#4
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: G-protein coupled receptor 61,Soluble cytochrome b562

分子名称: G-protein coupled receptor 61,Soluble cytochrome b562
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 59.991902 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MYPYDVPDYA ESSPIPQSSG NSSTLGRVPQ TPGPSTASGV PEVGLRDVAS ESVALFFMLL LDLTAVAGNA AVMAVIAKTP ALRKFVFVF HLCLVDLLAA LTLMPLAMLS SSALFDHALF GEVACRLYLF LSVCFVSLAI LSVSAINVER YYYVVHPMRY E VRMTLGLV ...文字列:
MYPYDVPDYA ESSPIPQSSG NSSTLGRVPQ TPGPSTASGV PEVGLRDVAS ESVALFFMLL LDLTAVAGNA AVMAVIAKTP ALRKFVFVF HLCLVDLLAA LTLMPLAMLS SSALFDHALF GEVACRLYLF LSVCFVSLAI LSVSAINVER YYYVVHPMRY E VRMTLGLV ASVLVGVWVK ALAMASVPVL GRVSWEEGAP SVPPGCSLQW SHSAYCQLFV VVFAVLYFLL PLLLILVVYC SM FRARRQL ADLEDNWETL NDNLKVIEKA DNAAQVKDAL TKMRAAALDA QKATPPKLED KSPDSPEMKD FRHGFDILVG QID DALKLA NEGKVKEAQA AAEQLKTTRN AYIQKYLERA RSTLQKEVKA AVVLLAVGGQ FLLCWLPYFS FHLYVALSAQ PIST GQVES VVTWIGYFCF TSNPFFYGCL NRQIRGELSK QFVCFFKPAP EEELRLPSRE GSIEENFLQF LQGTGCPSES WVSRP LPSP KQEPPAVDFR IPGQIAEETS EFLEQQLTSD IIMSDSYLRP AASPRLESGS DYKDDDDAK

UniProtKB: G-protein coupled receptor 61, Soluble cytochrome b562, G-protein coupled receptor 61

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分子 #2: Fab24 BAK5 heavy chain

分子名称: Fab24 BAK5 heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 52.888203 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MKKNIAFLLA SMFVFSIATN AYASDIQMTQ SPSSLSASVG DRVTITCRAS QSVSSAVAWY QQKPGKAPKL LIYSASSLYS GVPSRFSGS RSGTDFTLTI SSLQPEDFAT YYCQQYLYYS LVTFGQGTKV EIKRTVAAPS VFIFPPSDSQ LKSGTASVVC L LNNFYPRE ...文字列:
MKKNIAFLLA SMFVFSIATN AYASDIQMTQ SPSSLSASVG DRVTITCRAS QSVSSAVAWY QQKPGKAPKL LIYSASSLYS GVPSRFSGS RSGTDFTLTI SSLQPEDFAT YYCQQYLYYS LVTFGQGTKV EIKRTVAAPS VFIFPPSDSQ LKSGTASVVC L LNNFYPRE AKVQWKVDNA LQSGNSQESV TEQDSKDSTY SLSSTLTLSK ADYEKHKVYA CEVTHQGLSS PVTKSFNRGE MK KNIAFLL ASMFVFSIAT NAYAEISEVQ LVESGGGLVQ PGGSLRLSCA ASGFNVRSFS IHWVRQAPGK GLEWVAYISS SSG STSYAD SVKGRFTISA DTSKNTAYLQ MNSLRAEDTA VYYCARWGYW PGEPWWKAFD YWGQGTLVTV SSASTKGPSV FPLA PSSKS TSGGTAALGC LVKDYFPEPV TVSWNSGALT SGVHTFPAVL QSSGLYSLSS VVTVPSSSLG TQTYICNVNH KPSNT KVDK KVEPKS

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分子 #3: Fab hinge-binding nanobody

分子名称: Fab hinge-binding nanobody / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Lama glama (ラマ)
分子量理論値: 13.276541 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列:
GSQVQLQESG GGLVQPGGSL RLSCAASGRT ISRYAMSWFR QAPGKEREFV AVARRSGDGA FYADSVQGRF TVSRDDAKTV YLQMNSLKP EDTAVYYCAI DSDTFYSGSY DYWGQGTQVT VSS

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分子 #4: Fab24 BAK5 light chain

分子名称: Fab24 BAK5 light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 23.398066 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MDIQMTQSPS SLSASVGDRV TITCRASQSV SSAVAWYQQK PGKAPKLLIY SASSLYSGVP SRFSGSRSGT DFTLTISSLQ PEDFATYYC QQYLYYSLVT FGQGTKVEIK RTVAAPSVFI FPPSDSQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG N SQESVTEQ ...文字列:
MDIQMTQSPS SLSASVGDRV TITCRASQSV SSAVAWYQQK PGKAPKLLIY SASSLYSGVP SRFSGSRSGT DFTLTISSLQ PEDFATYYC QQYLYYSLVT FGQGTKVEIK RTVAAPSVFI FPPSDSQLKS GTASVVCLLN NFYPREAKVQ WKVDNALQSG N SQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV THQGLSSPVT KSFNRG

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分子 #5: 6-{[(3,5-difluoropyridin-4-yl)methyl]amino}-N-(4-ethoxy-6-methylp...

分子名称: 6-{[(3,5-difluoropyridin-4-yl)methyl]amino}-N-(4-ethoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)-2-methoxy-N-(2-methoxyethyl)pyridine-3-sulfonamide
タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: ZOB
分子量理論値: 524.541 Da
Chemical component information

ChemComp-ZOB:
6-{[(3,5-difluoropyridin-4-yl)methyl]amino}-N-(4-ethoxy-6-methylpyrimidin-2-yl)-2-methoxy-N-(2-methoxyethyl)pyridine-3-sulfonamide

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分子 #6: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 50.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.4 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.6 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.94 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 170451
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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