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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-39729 | |||||||||
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タイトル | Cryo-EM structure of human norepinephrine transporter NET in the presence of the antidepressant atomoxetine in an outward-open state at resolution of 3.4 angstrom. | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
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キーワード | Norepinephrine transporter / NET / SLC6A2 / norepinephrine / atomoxetine / neurotransmitter / desipramine / antidepressant. / TRANSPORT PROTEIN / MEMBRANE PROTEIN | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 neurotransmitter:sodium symporter activity / Defective SLC6A2 causes orthostatic intolerance (OI) / norepinephrine uptake / norepinephrine:sodium symporter activity / dopamine:sodium symporter activity / norepinephrine transport / neurotransmitter transmembrane transporter activity / monoamine transmembrane transporter activity / monoamine transport / Na+/Cl- dependent neurotransmitter transporters ...neurotransmitter:sodium symporter activity / Defective SLC6A2 causes orthostatic intolerance (OI) / norepinephrine uptake / norepinephrine:sodium symporter activity / dopamine:sodium symporter activity / norepinephrine transport / neurotransmitter transmembrane transporter activity / monoamine transmembrane transporter activity / monoamine transport / Na+/Cl- dependent neurotransmitter transporters / neurotransmitter transport / amino acid transport / response to pain / dopamine uptake involved in synaptic transmission / neuronal cell body membrane / beta-tubulin binding / alpha-tubulin binding / sodium ion transmembrane transport / neuron cellular homeostasis / presynaptic membrane / actin binding / chemical synaptic transmission / response to xenobiotic stimulus / axon / cell surface / membrane / metal ion binding / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.4 Å | |||||||||
データ登録者 | Tan J / Xiao Y / Kong F / Lei J / Yuan Y / Yan C | |||||||||
資金援助 | 中国, 1件
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引用 | ジャーナル: Nature / 年: 2024 タイトル: Molecular basis of human noradrenaline transporter reuptake and inhibition. 著者: Jiaxin Tan / Yuan Xiao / Fang Kong / Xiaochun Zhang / Hanwen Xu / Angqi Zhu / Yiming Liu / Jianlin Lei / Boxue Tian / Yafei Yuan / Chuangye Yan / 要旨: Noradrenaline, also known as norepinephrine, has a wide range of activities and effects on most brain cell types. Its reuptake from the synaptic cleft heavily relies on the noradrenaline transporter ...Noradrenaline, also known as norepinephrine, has a wide range of activities and effects on most brain cell types. Its reuptake from the synaptic cleft heavily relies on the noradrenaline transporter (NET) located in the presynaptic membrane. Here we report the cryo-electron microscopy (cryo-EM) structures of the human NET in both its apo state and when bound to substrates or antidepressant drugs, with resolutions ranging from 2.5 Å to 3.5 Å. The two substrates, noradrenaline and dopamine, display a similar binding mode within the central substrate binding site (S1) and within a newly identified extracellular allosteric site (S2). Four distinct antidepressants, namely, atomoxetine, desipramine, bupropion and escitalopram, occupy the S1 site to obstruct substrate transport in distinct conformations. Moreover, a potassium ion was observed within sodium-binding site 1 in the structure of the NET bound to desipramine under the KCl condition. Complemented by structural-guided biochemical analyses, our studies reveal the mechanism of substrate recognition, the alternating access of NET, and elucidate the mode of action of the four antidepressants. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_39729.map.gz | 25.4 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-39729-v30.xml emd-39729.xml | 15.6 KB 15.6 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
画像 | emd_39729.png | 78.3 KB | ||
マスクデータ | emd_39729_msk_1.map | 27 MB | マスクマップ | |
Filedesc metadata | emd-39729.cif.gz | 5.9 KB | ||
その他 | emd_39729_half_map_1.map.gz emd_39729_half_map_2.map.gz | 25 MB 25 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-39729 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-39729 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_39729_validation.pdf.gz | 859.3 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_39729_full_validation.pdf.gz | 858.8 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_39729_validation.xml.gz | 10.6 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_39729_validation.cif.gz | 12.3 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-39729 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-39729 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 8z1lMC 8hfeC 8hffC 8hfgC 8hfiC 8hflC 8i3vC 8wgrC 8wgxC C: 同じ文献を引用 (文献) M: このマップから作成された原子モデル |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_39729.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 27 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.0825 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-マスク #1
ファイル | emd_39729_msk_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_39729_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_39729_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : NET
全体 | 名称: NET |
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要素 |
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-超分子 #1: NET
超分子 | 名称: NET / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 110 KDa |
-分子 #1: Sodium-dependent noradrenaline transporter
分子 | 名称: Sodium-dependent noradrenaline transporter / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 69.386547 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: MLLARMNPQV QPENNGADTG PEQPLRARKT AELLVVKERN GVQCLLAPRD GDAQPRETWG KKIDFLLSVV GFAVDLANVW RFPYLCYKN GGGAFLIPYT LFLIIAGMPL FYMELALGQY NREGAATVWK ICPFFKGVGY AVILIALYVG FYYNVIIAWS L YYLFSSFT ...文字列: MLLARMNPQV QPENNGADTG PEQPLRARKT AELLVVKERN GVQCLLAPRD GDAQPRETWG KKIDFLLSVV GFAVDLANVW RFPYLCYKN GGGAFLIPYT LFLIIAGMPL FYMELALGQY NREGAATVWK ICPFFKGVGY AVILIALYVG FYYNVIIAWS L YYLFSSFT LNLPWTDCGH TWNSPNCTDP KLLNGSVLGN HTKYSKYKFT PAAEFYERGV LHLHESSGIH DIGLPQWQLL LC LMVVVIV LYFSLWKGVK TSGKVVWITA TLPYFVLFVL LVHGVTLPGA SNGINAYLHI DFYRLKEATV WIDAATQIFF SLG AGFGVL IAFASYNKFD NNCYRDALLT SSINCITSFV SGFAIFSILG YMAHEHKVNI EDVATEGAGL VFILYPEAIS TLSG STFWA VVFFVMLLAL GLDSSMGGME AVITGLADDF QVLKRHRKLF TFGVTFSTFL LALFCITKGG IYVLTLLDTF AAGTS ILFA VLMEAIGVSW FYGVDRFSND IQQMMGFRPG LYWRLCWKFV SPAFLLFVVV VSIINFKPLT YDDYIFPPWA NWVGWG IAL SSMVLVPIYV IYKFLSTQGS LWERLAYGIT PENEHHLVAQ RDIRQFQLQH WLAI UniProtKB: Sodium-dependent noradrenaline transporter |
-分子 #2: CHLORIDE ION
分子 | 名称: CHLORIDE ION / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: CL |
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分子量 | 理論値: 35.453 Da |
-分子 #3: (3R)-N-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenyl-propan-1-amine
分子 | 名称: (3R)-N-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenyl-propan-1-amine タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: A1LX4 |
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分子量 | 理論値: 255.355 Da |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 10 mg/mL |
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緩衝液 | pH: 8 |
凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 50.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD 最大 デフォーカス(公称値): 1.4000000000000001 µm 最小 デフォーカス(公称値): 1.0 µm |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
-画像解析
初期モデル | モデルのタイプ: NONE |
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最終 再構成 | 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.4 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 197643 |
初期 角度割当 | タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC |
最終 角度割当 | タイプ: PROJECTION MATCHING / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC |