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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-37428 | |||||||||
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タイトル | Cryo-EM structure of ACE2-B0AT1 complex with JX225 | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
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キーワード | Transporter / complex / Inhibitors / PROTEIN TRANSPORT / PROTEIN TRANSPORT-HYDROLASE complex | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 Defective SLC6A19 causes Hartnup disorder (HND) / Defective SLC6A19 causes Hartnup disorder (HND) / neutral amino acid transport / amino acid transmembrane transporter activity / Amino acid transport across the plasma membrane / neutral L-amino acid transmembrane transporter activity / symporter activity / Na+/Cl- dependent neurotransmitter transporters / amino acid transport / positive regulation of amino acid transport ...Defective SLC6A19 causes Hartnup disorder (HND) / Defective SLC6A19 causes Hartnup disorder (HND) / neutral amino acid transport / amino acid transmembrane transporter activity / Amino acid transport across the plasma membrane / neutral L-amino acid transmembrane transporter activity / symporter activity / Na+/Cl- dependent neurotransmitter transporters / amino acid transport / positive regulation of amino acid transport / angiotensin-converting enzyme 2 / positive regulation of L-proline import across plasma membrane / 加水分解酵素; プロテアーゼ; ペプチド結合加水分解酵素; 金属プロテアーゼ / angiotensin-mediated drinking behavior / regulation of systemic arterial blood pressure by renin-angiotensin / positive regulation of gap junction assembly / tryptophan transport / regulation of cardiac conduction / regulation of vasoconstriction / peptidyl-dipeptidase activity / sodium ion transmembrane transport / maternal process involved in female pregnancy / angiotensin maturation / Metabolism of Angiotensinogen to Angiotensins / metallocarboxypeptidase activity / carboxypeptidase activity / negative regulation of signaling receptor activity / Attachment and Entry / positive regulation of cardiac muscle contraction / regulation of cytokine production / viral life cycle / blood vessel diameter maintenance / response to nutrient / brush border membrane / negative regulation of smooth muscle cell proliferation / regulation of transmembrane transporter activity / cilium / negative regulation of ERK1 and ERK2 cascade / metallopeptidase activity / positive regulation of reactive oxygen species metabolic process / endocytic vesicle membrane / regulation of cell population proliferation / virus receptor activity / regulation of inflammatory response / endopeptidase activity / Potential therapeutics for SARS / Induction of Cell-Cell Fusion / entry receptor-mediated virion attachment to host cell / receptor-mediated endocytosis of virus by host cell / membrane fusion / Attachment and Entry / receptor-mediated virion attachment to host cell / symbiont entry into host cell / apical plasma membrane / membrane raft / endoplasmic reticulum lumen / cell surface / extracellular space / extracellular exosome / zinc ion binding / extracellular region / identical protein binding / membrane / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å | |||||||||
データ登録者 | Yan R / Hu Z / Dai L | |||||||||
資金援助 | 中国, 1件
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引用 | ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024 タイトル: Molecular basis of inhibition of the amino acid transporter BAT1 (SLC6A19). 著者: Junyang Xu / Ziwei Hu / Lu Dai / Aditya Yadav / Yashan Jiang / Angelika Bröer / Michael G Gardiner / Malcolm McLeod / Renhong Yan / Stefan Bröer / 要旨: The epithelial neutral amino acid transporter BAT1 (SLC6A19) is the major transporter for the absorption of neutral amino acids in the intestine and their reabsorption in the kidney. Mouse models ...The epithelial neutral amino acid transporter BAT1 (SLC6A19) is the major transporter for the absorption of neutral amino acids in the intestine and their reabsorption in the kidney. Mouse models have demonstrated that lack of BAT1 can normalize elevated plasma amino acids in rare disorders of amino acid metabolism such as phenylketonuria and urea-cycle disorders, implying a pharmacological approach for their treatment. Here we employ a medicinal chemistry approach to generate BAT1 inhibitors with IC-values of 31-90 nM. High-resolution cryo-EM structures of BAT1 in the presence of two compounds from this series identified an allosteric binding site in the vestibule of the transporter. Mechanistically, binding of these inhibitors prevents a movement of TM1 and TM6 that is required for the transporter to make a conformational change from an outward open state to the occluded state. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_37428.map.gz | 85.8 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-37428-v30.xml emd-37428.xml | 17.4 KB 17.4 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
画像 | emd_37428.png | 48.8 KB | ||
Filedesc metadata | emd-37428.cif.gz | 6.7 KB | ||
その他 | emd_37428_half_map_1.map.gz emd_37428_half_map_2.map.gz | 84.1 MB 84.1 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-37428 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-37428 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_37428_validation.pdf.gz | 797.3 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_37428_full_validation.pdf.gz | 796.8 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_37428_validation.xml.gz | 13 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_37428_validation.cif.gz | 15.4 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-37428 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-37428 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 8wbzMC 8wbyC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_37428.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 91.1 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.095 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_37428_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_37428_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : ACE2-B0AT1 complex with inhibitor JX225
全体 | 名称: ACE2-B0AT1 complex with inhibitor JX225 |
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要素 |
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-超分子 #1: ACE2-B0AT1 complex with inhibitor JX225
超分子 | 名称: ACE2-B0AT1 complex with inhibitor JX225 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2 |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
-分子 #1: Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT1
分子 | 名称: Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT1 タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 72.929891 KDa |
組換発現 | 生物種: Eukaryota (unknown) |
配列 | 文字列: DYKDDDDKSG PDEVDASGVR LVLPNPGLDA RIPSLAELET IEQEEASSRP KWDNKAQYML TCLGFCVGLG NVWRFPYLCQ SHGGGAFMI PFLILLVLEG IPLLYLEFAI GQRLRRGSLG VWSSIHPALK GLGLASMLTS FMVGLYYNTI ISWIMWYLFN S FQEPLPWS ...文字列: DYKDDDDKSG PDEVDASGVR LVLPNPGLDA RIPSLAELET IEQEEASSRP KWDNKAQYML TCLGFCVGLG NVWRFPYLCQ SHGGGAFMI PFLILLVLEG IPLLYLEFAI GQRLRRGSLG VWSSIHPALK GLGLASMLTS FMVGLYYNTI ISWIMWYLFN S FQEPLPWS DCPLNENQTG YVDECARSSP VDYFWYRETL NISTSISDSG SIQWWMLLCL ACAWSVLYMC TIRGIETTGK AV YITSTLP YVVLTIFLIR GLTLKGATNG IVFLFTPNVT ELAQPDTWLD AGAQVFFSFS LAFGGLISFS SYNSVHNNCE KDS VIVSII NGFTSVYVAI VVYSVIGFRA TQRYDDCFST NILTLINGFD LPEGNVTQEN FVDMQQRCNA SDPAAYAQLV FQTC DINAF LSEAVEGTGL AFIVFTEAIT KMPLSPLWSV LFFIMLFCLG LSSMFGNMEG VVVPLQDLRV IPPKWPKEVL TGLIC LGTF LIGFIFTLNS GQYWLSLLDS YAGSIPLLII AFCEMFSVVY VYGVDRFNKD IEFMIGHKPN IFWQVTWRVV SPLLML IIF LFFFVVEVSQ ELTYSIWDPG YEEFPKSQKI SYPNWVYVVV VIVAGVPSLT IPGYAIYKLI RNHCQKPGDH QGLVSTL ST ASMNGDLKY UniProtKB: Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT1 |
-分子 #2: Angiotensin-converting enzyme 2
分子 | 名称: Angiotensin-converting enzyme 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 94.180453 KDa |
組換発現 | 生物種: Eukaryota (unknown) |
配列 | 文字列: MSSSSWLLLS LVAVTAAQST IEEQAKTFLD KFNHEAEDLF YQSSLASWNY NTNITEENVQ NMNNAGDKWS AFLKEQSTLA QMYPLQEIQ NLTVKLQLQA LQQNGSSVLS EDKSKRLNTI LNTMSTIYST GKVCNPDNPQ ECLLLEPGLN EIMANSLDYN E RLWAWESW ...文字列: MSSSSWLLLS LVAVTAAQST IEEQAKTFLD KFNHEAEDLF YQSSLASWNY NTNITEENVQ NMNNAGDKWS AFLKEQSTLA QMYPLQEIQ NLTVKLQLQA LQQNGSSVLS EDKSKRLNTI LNTMSTIYST GKVCNPDNPQ ECLLLEPGLN EIMANSLDYN E RLWAWESW RSEVGKQLRP LYEEYVVLKN EMARANHYED YGDYWRGDYE VNGVDGYDYS RGQLIEDVEH TFEEIKPLYE HL HAYVRAK LMNAYPSYIS PIGCLPAHLL GDMWGRFWTN LYSLTVPFGQ KPNIDVTDAM VDQAWDAQRI FKEAEKFFVS VGL PNMTQG FWENSMLTDP GNVQKAVCHP TAWDLGKGDF RILMCTKVTM DDFLTAHHEM GHIQYDMAYA AQPFLLRNGA NEGF HEAVG EIMSLSAATP KHLKSIGLLS PDFQEDNETE INFLLKQALT IVGTLPFTYM LEKWRWMVFK GEIPKDQWMK KWWEM KREI VGVVEPVPHD ETYCDPASLF HVSNDYSFIR YYTRTLYQFQ FQEALCQAAK HEGPLHKCDI SNSTEAGQKL FNMLRL GKS EPWTLALENV VGAKNMNVRP LLNYFEPLFT WLKDQNKNSF VGWSTDWSPY ADQSIKVRIS LKSALGDKAY EWNDNEM YL FRSSVAYAMR QYFLKVKNQM ILFGEEDVRV ANLKPRISFN FFVTAPKNVS DIIPRTEVEK AIRMSRSRIN DAFRLNDN S LEFLGIQPTL GPPNQPPVSI WLIVFGVVMG VIVVGIVILI FTGIRDRKKK NKARSGENPY ASIDISKGEN NPGFQNTDD VQTSFLEHHH HHHHHHH UniProtKB: Angiotensin-converting enzyme 2 |
-分子 #4: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
分子 | 名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 6 / 式: NAG |
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分子量 | 理論値: 221.208 Da |
Chemical component information | ChemComp-NAG: |
-分子 #5: 2-(4-bromanyl-3-methyl-phenoxy)-~{N}-propyl-ethanamide
分子 | 名称: 2-(4-bromanyl-3-methyl-phenoxy)-~{N}-propyl-ethanamide タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 2 / 式: XF0 |
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分子量 | 理論値: 286.165 Da |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
緩衝液 | pH: 7.5 |
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凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) デジタル化 - サイズ - 横: 5760 pixel / デジタル化 - サイズ - 縦: 4092 pixel / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 2211 / 平均電子線量: 1.5625 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | C2レンズ絞り径: 70.0 µm / 最大 デフォーカス(補正後): 3.0 µm / 最小 デフォーカス(補正後): 1.5 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 1.5 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 0.8 µm / 倍率(公称値): 81000 |
試料ステージ | 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER ホルダー冷却材: NITROGEN |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
-画像解析
初期モデル | モデルのタイプ: EMDB MAP EMDB ID: |
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最終 再構成 | 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 1238031 |
初期 角度割当 | タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD |
最終 角度割当 | タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD |