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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-35832 | ||||||||||||
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タイトル | Cryo-EM structure of the GPR34 receptor in complex with the antagonist YL-365 | ||||||||||||
マップデータ | |||||||||||||
試料 |
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キーワード | Inhibitor / GPR34 receptor in complex with the antagonist YL-365 / MEMBRANE PROTEIN / MEMBRANE PROTEIN-INHIBITOR complex | ||||||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 G protein-coupled purinergic nucleotide receptor activity / G protein-coupled receptor activity / G protein-coupled receptor signaling pathway / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | ||||||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | ||||||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.34 Å | ||||||||||||
データ登録者 | Jia GW / Wang X / Zhang CB / Dong HH / Su ZM | ||||||||||||
資金援助 | 中国, 3件
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引用 | ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2023 タイトル: Cryo-EM structures of human GPR34 enable the identification of selective antagonists. 著者: Anjie Xia / Xihao Yong / Changbin Zhang / Guifeng Lin / Guowen Jia / Chang Zhao / Xin Wang / Yize Hao / Yifei Wang / Pei Zhou / Xin Yang / Yue Deng / Chao Wu / Yujiao Chen / Jiawei Zhu / ...著者: Anjie Xia / Xihao Yong / Changbin Zhang / Guifeng Lin / Guowen Jia / Chang Zhao / Xin Wang / Yize Hao / Yifei Wang / Pei Zhou / Xin Yang / Yue Deng / Chao Wu / Yujiao Chen / Jiawei Zhu / Xiaodi Tang / Jingming Liu / Shiyu Zhang / Jiahao Zhang / Zheng Xu / Qian Hu / Jinlong Zhao / Yuting Yue / Wei Yan / Zhaoming Su / Yuquan Wei / Rongbin Zhou / Haohao Dong / Zhenhua Shao / Shengyong Yang / 要旨: GPR34 is a functional G-protein-coupled receptor of Lysophosphatidylserine (LysoPS), and has pathogenic roles in numerous diseases, yet remains poorly targeted. We herein report a cryo-electron ...GPR34 is a functional G-protein-coupled receptor of Lysophosphatidylserine (LysoPS), and has pathogenic roles in numerous diseases, yet remains poorly targeted. We herein report a cryo-electron microscopy (cryo-EM) structure of GPR34 bound with LysoPS (18:1) and G protein, revealing a unique ligand recognition mode with the negatively charged head group of LysoPS occupying a polar cavity formed by TM3, 6 and 7, and the hydrophobic tail of LysoPS residing in a lateral open hydrophobic groove formed by TM3-5. Virtual screening and subsequent structural optimization led to the identification of a highly potent and selective antagonist (YL-365). Design of fusion proteins allowed successful determination of the challenging cryo-EM structure of the inactive GPR34 complexed with YL-365, which revealed the competitive binding of YL-365 in a portion of the orthosteric binding pocket of GPR34 and the antagonist-binding-induced allostery in the receptor, implicating the inhibition mechanism of YL-365. Moreover, YL-365 displayed excellent activity in a neuropathic pain model without obvious toxicity. Collectively, this study offers mechanistic insights into the endogenous agonist recognition and antagonist inhibition of GPR34, and provides proof of concept that targeting GPR34 represents a promising strategy for disease treatment. | ||||||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_35832.map.gz | 59.6 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-35832-v30.xml emd-35832.xml | 16.1 KB 16.1 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_35832_fsc.xml | 8.5 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_35832.png | 84.9 KB | ||
Filedesc metadata | emd-35832.cif.gz | 5.8 KB | ||
その他 | emd_35832_half_map_1.map.gz emd_35832_half_map_2.map.gz | 59.1 MB 59.1 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-35832 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-35832 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_35832_validation.pdf.gz | 809.5 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_35832_full_validation.pdf.gz | 809 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_35832_validation.xml.gz | 16.2 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_35832_validation.cif.gz | 20.9 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-35832 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-35832 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 8iyxMC 8saiC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_35832.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||
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ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.85 Å | ||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_35832_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_35832_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : Cryo-EM structure of the GPR34 receptor in complex with the antag...
全体 | 名称: Cryo-EM structure of the GPR34 receptor in complex with the antagonist YL-365 |
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要素 |
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-超分子 #1: Cryo-EM structure of the GPR34 receptor in complex with the antag...
超分子 | 名称: Cryo-EM structure of the GPR34 receptor in complex with the antagonist YL-365 タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
-分子 #1: Probable G-protein coupled receptor 34,YL-365
分子 | 名称: Probable G-protein coupled receptor 34,YL-365 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 66.231812 KDa |
組換発現 | 生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ) |
配列 | 文字列: MRSHTITMTT TSVSSWPYSS HRMRFITNHS DQPPQNFSAT PNVTTCPMDE KLLSTVLTTS YSVIFIVGLV GNIIALYVFL GIHRKRNSI QIYLLNVAIA DLLLIFCLPF RIMYHINQNK WTLGVILCKV VGTLFYMNMY ISIILLGFIS LDRYIKINRS I QQRKAITT ...文字列: MRSHTITMTT TSVSSWPYSS HRMRFITNHS DQPPQNFSAT PNVTTCPMDE KLLSTVLTTS YSVIFIVGLV GNIIALYVFL GIHRKRNSI QIYLLNVAIA DLLLIFCLPF RIMYHINQNK WTLGVILCKV VGTLFYMNMY ISIILLGFIS LDRYIKINRS I QQRKAITT KQSIYVCCIV WMLALGGFLT MIILTLKKGG HNSTMCFHYR DKHNAKGEAI FNFILVVMFW LIFLLIILSY IK IGKNLLR ISKRGIDCSF WNESYLTGSR DERKKSLLSK FGMDEGVTFM FIGRFDRGQK GVDVLLKAIE ILSSKKEFQE MRF IIIGKG DPELEGWARS LEEKHGNVKV ITEMLSREFV RELYGSVDFV IIPSYFEPFG LVALEAMCLG AIPIASAVGG LRDI ITNET GILVKAGDPG ELANAILKAL ELSRSDLSKF RENCKKRAMS FSDQARMDIR LAKGKYATTA RNSFIVLIIF TICFV PYHA FRFIYISSQL NVSSCYWKEI VHKTNEIMLV LSSFNSCLDP VMYFLMSSNI RKIMCQLLFR RFQGEPSRSE STSEFK PGY SLHDTSVAVK IQSSSKST UniProtKB: Probable G-protein coupled receptor 34, Probable G-protein coupled receptor 34 |
-分子 #2: 1-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]carbonyl-4-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)...
分子 | 名称: 1-[4-(3-chlorophenyl)phenyl]carbonyl-4-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanoylamino]piperidine-4-carboxylic acid タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: S6R |
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分子量 | 理論値: 583.073 Da |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
緩衝液 | pH: 7.5 |
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凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 QUANTUM (4k x 4k) 平均電子線量: 56.7 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 2.5 µm 最小 デフォーカス(公称値): 0.7000000000000001 µm |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |