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基本情報
登録情報 | ![]() | |||||||||
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タイトル | Native GABA-A receptor from the mouse brain, alpha1-beta2-gamma2 subtype, in complex with GABA, Zolpidem, and endogenous neurosteroids | |||||||||
![]() | Native GABA receptor in complex with 8E3-Fab, Zolpidem, and endogenous neurosteroids | |||||||||
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機能・相同性 | ![]() GABA receptor activation / ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | ![]() ![]() ![]() | |||||||||
手法 | ![]() ![]() | |||||||||
![]() | Sun C / Gouaux E | |||||||||
資金援助 | ![]()
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![]() | ![]() タイトル: Cryo-EM structures reveal native GABA receptor assemblies and pharmacology. 著者: Chang Sun / Hongtao Zhu / Sarah Clark / Eric Gouaux / ![]() ![]() 要旨: Type A γ-aminobutyric acid receptors (GABARs) are the principal inhibitory receptors in the brain and the target of a wide range of clinical agents, including anaesthetics, sedatives, hypnotics and ...Type A γ-aminobutyric acid receptors (GABARs) are the principal inhibitory receptors in the brain and the target of a wide range of clinical agents, including anaesthetics, sedatives, hypnotics and antidepressants. However, our understanding of GABAR pharmacology has been hindered by the vast number of pentameric assemblies that can be derived from 19 different subunits and the lack of structural knowledge of clinically relevant receptors. Here, we isolate native murine GABAR assemblies containing the widely expressed α1 subunit and elucidate their structures in complex with drugs used to treat insomnia (zolpidem (ZOL) and flurazepam) and postpartum depression (the neurosteroid allopregnanolone (APG)). Using cryo-electron microscopy (cryo-EM) analysis and single-molecule photobleaching experiments, we uncover three major structural populations in the brain: the canonical α1β2γ2 receptor containing two α1 subunits, and two assemblies containing one α1 and either an α2 or α3 subunit, in which the single α1-containing receptors feature a more compact arrangement between the transmembrane and extracellular domains. Interestingly, APG is bound at the transmembrane α/β subunit interface, even when not added to the sample, revealing an important role for endogenous neurosteroids in modulating native GABARs. Together with structurally engaged lipids, neurosteroids produce global conformational changes throughout the receptor that modify the ion channel pore and the binding sites for GABA and insomnia medications. Our data reveal the major α1-containing GABAR assemblies, bound with endogenous neurosteroid, thus defining a structural landscape from which subtype-specific drugs can be developed. | |||||||||
履歴 |
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構造の表示
添付画像 |
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ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | ![]() | 86.2 MB | ![]() | |
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ヘッダ (付随情報) | ![]() ![]() | 23.7 KB 23.7 KB | 表示 表示 | ![]() |
FSC (解像度算出) | ![]() | 11.9 KB | 表示 | ![]() |
画像 | ![]() | 174.9 KB | ||
マスクデータ | ![]() | 178 MB | ![]() | |
Filedesc metadata | ![]() | 7.9 KB | ||
その他 | ![]() ![]() | 165.3 MB 165.3 MB | ||
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | ![]() 8g4nMC ![]() 8foiC ![]() 8g4oC ![]() 8g4xC ![]() 8g5fC ![]() 8g5gC ![]() 8g5hC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 ( |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性 ![]() |
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リンク
EMDBのページ | ![]() ![]() |
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「今月の分子」の関連する項目 |
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マップ
ファイル | ![]() | ||||||||||||||||||||
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注釈 | Native GABA receptor in complex with 8E3-Fab, Zolpidem, and endogenous neurosteroids | ||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.826 Å | ||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-マスク #1
ファイル | ![]() | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_29727_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_29727_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
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試料の構成要素
+全体 : Native GABAA Receptor isolated from mouse brain containing two al...
+超分子 #1: Native GABAA Receptor isolated from mouse brain containing two al...
+分子 #1: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit alpha-1
+分子 #2: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit beta-2
+分子 #3: Gamma-aminobutyric acid receptor subunit gamma-2
+分子 #4: Heavy Chain of 8E3 Fab
+分子 #5: Light Chain of 8E3 Fab
+分子 #9: allopregnanolone
+分子 #10: [(2R)-2-octanoyloxy-3-[oxidanyl-[(1R,2R,3S,4R,5R,6S)-2,3,6-tris(o...
+分子 #11: DODECANE
+分子 #12: N-OCTANE
+分子 #13: (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(tri...
+分子 #14: GAMMA-AMINO-BUTANOIC ACID
+分子 #15: Zolpidem
+分子 #16: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
-実験情報
-構造解析
手法 | ![]() |
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![]() | ![]() |
試料の集合状態 | particle |
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試料調製
濃度 | 0.1 mg/mL | |||||||||
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緩衝液 | pH: 8 構成要素:
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グリッド | モデル: Quantifoil R2/1 / 材質: GOLD / メッシュ: 200 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: CONTINUOUS / 支持フィルム - Film thickness: 2 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 45 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR | |||||||||
凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 293 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV | |||||||||
詳細 | This sample was monodisperse. |
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電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: ![]() |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD![]() |
撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k) 平均電子線量: 50.0 e/Å2 |
実験機器 | ![]() モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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画像解析
-原子モデル構築 1
精密化 | 空間: REAL / プロトコル: AB INITIO MODEL |
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得られたモデル | ![]() PDB-8g4n: |