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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-28854 | |||||||||
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タイトル | Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) bound to cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1) | |||||||||
マップデータ | Full map of the 3.27 angstrom density map generated from image processing in RELION | |||||||||
試料 |
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機能・相同性 | 機能・相同性情報 Sphingolipid de novo biosynthesis / Heme degradation / Synthesis of Leukotrienes (LT) and Eoxins (EX) / cyclic nucleotide transport / Transport of RCbl within the body / Paracetamol ADME / leukotriene transport / glutathione transmembrane transporter activity / ABC-type glutathione-S-conjugate transporter / ABC-type glutathione S-conjugate transporter activity ...Sphingolipid de novo biosynthesis / Heme degradation / Synthesis of Leukotrienes (LT) and Eoxins (EX) / cyclic nucleotide transport / Transport of RCbl within the body / Paracetamol ADME / leukotriene transport / glutathione transmembrane transporter activity / ABC-type glutathione-S-conjugate transporter / ABC-type glutathione S-conjugate transporter activity / glutathione transmembrane transport / ABC-family proteins mediated transport / Cytoprotection by HMOX1 / ABC-type xenobiotic transporter / ABC-type xenobiotic transporter activity / xenobiotic transport / lipid transport / xenobiotic transmembrane transporter activity / ABC-type transporter activity / positive regulation of inflammatory response / basolateral plasma membrane / response to xenobiotic stimulus / ATP hydrolysis activity / ATP binding 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Bos taurus (ウシ) / synthetic construct (人工物) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.27 Å | |||||||||
データ登録者 | Pietz HL / Chen J | |||||||||
資金援助 | 米国, 2件
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引用 | ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2023 タイトル: A macrocyclic peptide inhibitor traps MRP1 in a catalytically incompetent conformation. 著者: Harlan L Pietz / Ata Abbas / Zachary Lee Johnson / Michael L Oldham / Hiroaki Suga / Jue Chen / 要旨: Adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) transporters, such as multidrug resistance protein 1 (MRP1), protect against cellular toxicity by exporting xenobiotic compounds across the plasma ...Adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) transporters, such as multidrug resistance protein 1 (MRP1), protect against cellular toxicity by exporting xenobiotic compounds across the plasma membrane. However, constitutive MRP1 function hinders drug delivery across the blood-brain barrier, and MRP1 overexpression in certain cancers leads to acquired multidrug resistance and chemotherapy failure. Small-molecule inhibitors have the potential to block substrate transport, but few show specificity for MRP1. Here we identify a macrocyclic peptide, named CPI1, which inhibits MRP1 with nanomolar potency but shows minimal inhibition of a related multidrug transporter P-glycoprotein. A cryoelectron microscopy (cryo-EM) structure at 3.27 Å resolution shows that CPI1 binds MRP1 at the same location as the physiological substrate leukotriene C4 (LTC). Residues that interact with both ligands contain large, flexible sidechains that can form a variety of interactions, revealing how MRP1 recognizes multiple structurally unrelated molecules. CPI1 binding prevents the conformational changes necessary for adenosine triphosphate (ATP) hydrolysis and substrate transport, suggesting it may have potential as a therapeutic candidate. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_28854.map.gz | 117 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-28854-v30.xml emd-28854.xml | 25.6 KB 25.6 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_28854_fsc.xml | 11.4 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_28854.png | 126.4 KB | ||
マスクデータ | emd_28854_msk_1.map | 125 MB | マスクマップ | |
その他 | emd_28854_additional_1.map.gz emd_28854_additional_2.map.gz emd_28854_additional_3.map.gz emd_28854_additional_4.map.gz emd_28854_half_map_1.map.gz emd_28854_half_map_2.map.gz | 4.7 MB 4.7 MB 4.7 MB 6.8 MB 98.3 MB 98.3 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-28854 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-28854 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_28854_validation.pdf.gz | 790.8 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_28854_full_validation.pdf.gz | 790.3 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_28854_validation.xml.gz | 18.3 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_28854_validation.cif.gz | 23.9 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-28854 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-28854 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 8f4bMC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_28854.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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注釈 | Full map of the 3.27 angstrom density map generated from image processing in RELION | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.03 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-マスク #1
ファイル | emd_28854_msk_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-追加マップ: Full density-modified map from the 3.27 angstrom map...
ファイル | emd_28854_additional_1.map | ||||||||||||
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注釈 | Full density-modified map from the 3.27 angstrom map generated from image processing in RELION | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-追加マップ: First half map of density-modified map from 3.27...
ファイル | emd_28854_additional_2.map | ||||||||||||
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注釈 | First half map of density-modified map from 3.27 angstrom map generated from image processing in RELION | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-追加マップ: Second half map of density-modified map from 3.27...
ファイル | emd_28854_additional_3.map | ||||||||||||
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注釈 | Second half map of density-modified map from 3.27 angstrom map generated from image processing in RELION | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-追加マップ: Masked full map of the 3.27 angstrom density...
ファイル | emd_28854_additional_4.map | ||||||||||||
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注釈 | Masked full map of the 3.27 angstrom density map generated from image processing in RELION | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: Second half map of the 3.27 angstrom density...
ファイル | emd_28854_half_map_1.map | ||||||||||||
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注釈 | Second half map of the 3.27 angstrom density map generated from image processing in RELION | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: First half map of the 3.27 angstrom density...
ファイル | emd_28854_half_map_2.map | ||||||||||||
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注釈 | First half map of the 3.27 angstrom density map generated from image processing in RELION | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) in complex with cycl...
全体 | 名称: Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) in complex with cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1) |
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要素 |
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-超分子 #1: Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) in complex with cycl...
超分子 | 名称: Bovine multidrug resistance protein 1 (MRP1) in complex with cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1) タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: all |
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由来(天然) | 生物種: Bos taurus (ウシ) |
-分子 #1: Multidrug resistance-associated protein 1
分子 | 名称: Multidrug resistance-associated protein 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ABC-type xenobiotic transporter |
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由来(天然) | 生物種: Bos taurus (ウシ) |
分子量 | 理論値: 148.045859 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: PNPCPESSAS FLSRITFWWI TGMMVQGYRQ PLESTDLWSL NKEDTSEQVV PVLVKNWKKE CAKSRKQPVK IVYSSKDPAK PKGSSKVDV NEEAEALIVK CPQKERDPSL FKVLYKTFGP YFLMSFLFKA VHDLMMFAGP EILKLLINFV NDKKAPEWQG Y FYTALLFI ...文字列: PNPCPESSAS FLSRITFWWI TGMMVQGYRQ PLESTDLWSL NKEDTSEQVV PVLVKNWKKE CAKSRKQPVK IVYSSKDPAK PKGSSKVDV NEEAEALIVK CPQKERDPSL FKVLYKTFGP YFLMSFLFKA VHDLMMFAGP EILKLLINFV NDKKAPEWQG Y FYTALLFI SACLQTLVLH QYFHICFVSG MRIKTAVIGA VYRKALVITN AARKSSTVGE IVNLMSVDAQ RFMDLATYIN MI WSAPLQV ILALYLLWLN LGPSVLAGVA VMVLMVPLNA VMAMKTKTYQ VAHMKSKDNR IKLMNEILNG IKVLKLYAWE LAF KDKVLA IRQEELKVLK KSAYLAAVGT FTWVCTPFLV ALSTFAVYVT VDENNILDAQ KAFVSLALFN ILRFPLNILP MVIS SIVQA SVSLKRLRVF LSHEDLDPDS IQRRPIKDAG ATNSITVKNA TFTWARNDPP TLHGITFSVP EGSLVAVVGQ VGCGK SSLL SALLAEMDKV EGHVTVKGSV AYVPQQAWIQ NISLRENILF GRQLQERYYK AVVEACALLP DLEILPSGDR TEIGEK GVN LSGGQKQRVS LARAVYCDSD VYLLDDPLSA VDAHVGKHIF ENVIGPKGLL KNKTRLLVTH AISYLPQMDV IIVMSGG KI SEMGSYQELL ARDGAFAEFL RTYASAEQEQ GQPEDGLAGV GGPGKEVKQM ENGMLVTDTA GKQMQRQLSS SSSYSRDV S QHHTSTAELR KPGPTEETWK LVEADKAQTG QVKLSVYWDY MKAIGLFISF LSIFLFLCNH VASLVSNYWL SLWTDDPIV NGTQEHTQVR LSVYGALGIS QGITVFGYSM AVSIGGIFAS RRLHLDLLHN VLRSPISFFE RTPSGNLVNR FSKELDTVDS MIPQVIKMF MGSLFNVIGA CIIILLATPM AAVIIPPLGL IYFFVQRFYV ASSRQLKRLE SVSRSPVYSH FNETLLGVSV I RAFEEQER FIRQSDLKVD ENQKAYYPSI VANRWLAVRL ECVGNCIVLF ASLFAVISRH SLSAGLVGLS VSYSLQVTTY LN WLVRMSS EMETNIVAVE RLKEYSETEK EAPWQIQDMA PPKDWPQVGR VEFRDYGLRY REDLDLVLKH INVTIDGGEK VGI VGRTGA GKSSLTLGLF RIKESAEGEI IIDDINIAKI GLHDLRFKIT IIPQDPVLFS GSLRMNLDPF SQYSDEEVWT SLEL AHLKG FVSALPDKLN HECAEGGENL SVGQRQLVCL ARALLRKTKI LVLDEATAAV DLETDDLIQS TIRTQFDDCT VLTIA HRLN TIMDYTRVIV LDKGEIQEWG SPSDLLQQRG LFYSMAKDSG LV |
-分子 #2: Cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1)
分子 | 名称: Cyclic peptide inhibitor 1 (CPI1) / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: synthetic construct (人工物) |
分子量 | 理論値: 2.286456 KDa |
組換発現 | 生物種: synthetic construct (人工物) |
配列 | 文字列: (DTY)FWGNLHWYY EQFDSTC(ACE) |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 4 mg/mL |
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緩衝液 | pH: 8 |
凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k) 検出モード: SUPER-RESOLUTION / デジタル化 - 画像ごとのフレーム数: 1-50 / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 3708 / 平均露光時間: 0.2 sec. / 平均電子線量: 1.5 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 2.4 µm 最小 デフォーカス(公称値): 0.7000000000000001 µm |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
+画像解析
-原子モデル構築 1
精密化 | 空間: REAL / プロトコル: OTHER |
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得られたモデル | PDB-8f4b: |