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万見
- EMDB-27078: Cryo-EM structures and computational analysis for enhanced potenc... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-27078
タイトルCryo-EM structures and computational analysis for enhanced potency in MTA-synergic inhibition of human protein arginine methyltransferase 5
マップデータhuman protein arginine methyltransferase 5
試料
  • 複合体: Complex of PRMT5 and MEP50 in the presence of MTA and a novel inhibitor (11-2F)
    • タンパク質・ペプチド: Protein arginine N-methyltransferase 5
    • タンパク質・ペプチド: Methylosome protein 50
  • リガンド: N-[(2-aminoquinolin-7-yl)methyl]-9-(2-hydroxyethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-6-carboxamide
  • リガンド: 5'-DEOXY-5'-METHYLTHIOADENOSINE
キーワードPRMT5 / protein arginine methyl transferase / MTA-inhibitor synergy / cryo-EM structure-based drug design / computational analysis / catalytic mechanism / drug discovery / docking analysis / ONCOPROTEIN / ONCOPROTEIN-Transferase complex
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of adenylate cyclase-inhibiting dopamine receptor signaling pathway / peptidyl-arginine N-methylation / oocyte axis specification / type II protein arginine methyltransferase / protein-arginine omega-N symmetric methyltransferase activity / peptidyl-arginine methylation / Golgi ribbon formation / negative regulation of epithelial cell proliferation involved in prostate gland development / histone H4R3 methyltransferase activity / secretory columnal luminar epithelial cell differentiation involved in prostate glandular acinus development ...positive regulation of adenylate cyclase-inhibiting dopamine receptor signaling pathway / peptidyl-arginine N-methylation / oocyte axis specification / type II protein arginine methyltransferase / protein-arginine omega-N symmetric methyltransferase activity / peptidyl-arginine methylation / Golgi ribbon formation / negative regulation of epithelial cell proliferation involved in prostate gland development / histone H4R3 methyltransferase activity / secretory columnal luminar epithelial cell differentiation involved in prostate glandular acinus development / histone arginine N-methyltransferase activity / epithelial cell proliferation involved in prostate gland development / protein-arginine N-methyltransferase activity / methylosome / methyl-CpG binding / endothelial cell activation / histone H3 methyltransferase activity / positive regulation of mRNA splicing, via spliceosome / negative regulation of gene expression via chromosomal CpG island methylation / Cul4B-RING E3 ubiquitin ligase complex / regulation of mitotic nuclear division / histone methyltransferase complex / positive regulation of oligodendrocyte differentiation / histone methyltransferase activity / E-box binding / negative regulation of cell differentiation / ubiquitin-like ligase-substrate adaptor activity / ribonucleoprotein complex binding / spliceosomal snRNP assembly / regulation of ERK1 and ERK2 cascade / nuclear receptor coactivator activity / regulation of signal transduction by p53 class mediator / methyltransferase activity / liver regeneration / DNA-templated transcription termination / circadian regulation of gene expression / Regulation of TP53 Activity through Methylation / RMTs methylate histone arginines / protein polyubiquitination / transcription corepressor activity / p53 binding / snRNP Assembly / ubiquitin-dependent protein catabolic process / chromatin remodeling / protein heterodimerization activity / positive regulation of cell population proliferation / chromatin / regulation of DNA-templated transcription / regulation of transcription by RNA polymerase II / Golgi apparatus / nucleoplasm / identical protein binding / nucleus / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
Protein arginine N-methyltransferase PRMT5 / PRMT5 arginine-N-methyltransferase / PRMT5, TIM barrel domain / PRMT5, oligomerisation domain / PRMT5 arginine-N-methyltransferase / PRMT5 TIM barrel domain / PRMT5 oligomerisation domain / Protein arginine N-methyltransferase / SAM-dependent methyltransferase PRMT-type domain profile. / WD40 repeat, conserved site ...Protein arginine N-methyltransferase PRMT5 / PRMT5 arginine-N-methyltransferase / PRMT5, TIM barrel domain / PRMT5, oligomerisation domain / PRMT5 arginine-N-methyltransferase / PRMT5 TIM barrel domain / PRMT5 oligomerisation domain / Protein arginine N-methyltransferase / SAM-dependent methyltransferase PRMT-type domain profile. / WD40 repeat, conserved site / Trp-Asp (WD) repeats signature. / Trp-Asp (WD) repeats profile. / Trp-Asp (WD) repeats circular profile. / WD domain, G-beta repeat / WD40 repeats / WD40 repeat / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily / S-adenosyl-L-methionine-dependent methyltransferase superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Protein arginine N-methyltransferase 5 / Methylosome protein WDR77
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.14 Å
データ登録者Yadav GP / Wei Z / Xiaozhi Y / Chenglong L / Jiang Q
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIH/NIAMS) 米国
引用ジャーナル: Commun Biol / 年: 2022
タイトル: Cryo-EM structure-based selection of computed ligand poses enables design of MTA-synergic PRMT5 inhibitors of better potency.
著者: Wei Zhou / Gaya P Yadav / Xiaozhi Yang / Feng Qin / Chenglong Li / Qiu-Xing Jiang /
要旨: Projected potential of 2.5-4.0 Å cryo-EM structures for structure-based drug design is not well realized yet. Here we show that a 3.1 Å structure of PRMT5 is suitable for selecting computed ...Projected potential of 2.5-4.0 Å cryo-EM structures for structure-based drug design is not well realized yet. Here we show that a 3.1 Å structure of PRMT5 is suitable for selecting computed poses of a chemical inhibitor and its analogs for enhanced potency. PRMT5, an oncogenic target for various cancer types, has many inhibitors manifesting little cooperativity with MTA, a co-factor analog accumulated in MTAP-/- cells. To achieve MTA-synergic inhibition, a pharmacophore from virtual screen leads to a specific inhibitor (11-2 F). Cryo-EM structures of 11-2 F / MTA-bound human PRMT5/MEP50 complex and its apo form resolved at 3.1 and 3.2 Å respectively show that 11-2 F in the catalytic pocket shifts the cofactor-binding pocket away by ~2.0 Å, contributing to positive cooperativity. Computational analysis predicts subtype specificity of 11-2 F among PRMTs. Structural analysis of ligands in the binding pockets is performed to compare poses of 11-2 F and its redesigned analogs and identifies three new analogs predicted to have significantly better potency. One of them, after synthesis, is ~4 fold more efficient in inhibiting PRMT5 catalysis than 11-2 F, with strong MTA-synergy. These data suggest the feasibility of employing near-atomic resolution cryo-EM structures and computational analysis of ligand poses for small molecule therapeutics.
履歴
登録2022年5月23日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年4月12日-
マップ公開2023年4月12日-
更新2024年6月12日-
現状2024年6月12日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_27078.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_27078.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈human protein arginine methyltransferase 5
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.11 Å
密度
表面レベル登録者による: 1.2
最小 - 最大-3.6376443 - 8.709849
平均 (標準偏差)-0.0034892932 (±0.40033358)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ256256256
Spacing256256256
セルA=B=C: 284.16 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Half Map 1

ファイルemd_27078_half_map_1.map
注釈Half Map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half Map 2

ファイルemd_27078_half_map_2.map
注釈Half Map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Complex of PRMT5 and MEP50 in the presence of MTA and a novel inh...

全体名称: Complex of PRMT5 and MEP50 in the presence of MTA and a novel inhibitor (11-2F)
要素
  • 複合体: Complex of PRMT5 and MEP50 in the presence of MTA and a novel inhibitor (11-2F)
    • タンパク質・ペプチド: Protein arginine N-methyltransferase 5
    • タンパク質・ペプチド: Methylosome protein 50
  • リガンド: N-[(2-aminoquinolin-7-yl)methyl]-9-(2-hydroxyethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-6-carboxamide
  • リガンド: 5'-DEOXY-5'-METHYLTHIOADENOSINE

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超分子 #1: Complex of PRMT5 and MEP50 in the presence of MTA and a novel inh...

超分子名称: Complex of PRMT5 and MEP50 in the presence of MTA and a novel inhibitor (11-2F)
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 440 KDa

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分子 #1: Protein arginine N-methyltransferase 5

分子名称: Protein arginine N-methyltransferase 5 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: type II protein arginine methyltransferase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 72.766664 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MAAMAVGGAG GSRVSSGRDL NCVPEIADTL GAVAKQGFDF LCMPVFHPRF KREFIQEPAK NRPGPQTRSD LLLSGRDWNT LIVGKLSPW IRPDSKVEKI RRNSEAAMLQ ELNFGAYLGL PAFLLPLNQE DNTNLARVLT NHIHTGHHSS MFWMRVPLVA P EDLRDDII ...文字列:
MAAMAVGGAG GSRVSSGRDL NCVPEIADTL GAVAKQGFDF LCMPVFHPRF KREFIQEPAK NRPGPQTRSD LLLSGRDWNT LIVGKLSPW IRPDSKVEKI RRNSEAAMLQ ELNFGAYLGL PAFLLPLNQE DNTNLARVLT NHIHTGHHSS MFWMRVPLVA P EDLRDDII ENAPTTHTEE YSGEEKTWMW WHNFRTLCDY SKRIAVALEI GADLPSNHVI DRWLGEPIKA AILPTSIFLT NK KGFPVLS KMHQRLIFRL LKLEVQFIIT GTNHHSEKEF CSYLQYLEYL SQNRPPPNAY ELFAKGYEDY LQSPLQPLMD NLE SQTYEV FEKDPIKYSQ YQQAIYKCLL DRVPEEEKDT NVQVLMVLGA GRGPLVNASL RAAKQADRRI KLYAVEKNPN AVVT LENWQ FEEWGSQVTV VSSDMREWVA PEKADIIVSE LLGSFADNEL SPECLDGAQH FLKDDGVSIP GEYTSFLAPI SSSKL YNEV RACREKDRDP EAQFEMPYVV RLHNFHQLSA PQPCFTFSHP NRDPMIDNNR YCTLEFPVEV NTVLHGFAGY FETVLY QDI TLSIRPETHS PGMFSWFPIL FPIKQPITVR EGQTICVRFW RCSNSKKVWY EWAVTAPVCS AIHNPTGRSY TIGL

UniProtKB: Protein arginine N-methyltransferase 5

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分子 #2: Methylosome protein 50

分子名称: Methylosome protein 50 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 33.226211 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: PNAPACMERQ LEAARYRSDG ALLLGASSLS GRCWAGSLWL FKDPCAAPNE GFCSAGVQTE AGVADLTWVG ERGILVASDS GAVELWELD ENETLIVSKF CKYEHDDIVS TVSVLSSGTQ AVSGSKDICI KVWDLAQQVV LSSYRAHAAQ VTCVAASPHK D SVFLSCSE ...文字列:
PNAPACMERQ LEAARYRSDG ALLLGASSLS GRCWAGSLWL FKDPCAAPNE GFCSAGVQTE AGVADLTWVG ERGILVASDS GAVELWELD ENETLIVSKF CKYEHDDIVS TVSVLSSGTQ AVSGSKDICI KVWDLAQQVV LSSYRAHAAQ VTCVAASPHK D SVFLSCSE DNRILLWDTR CPKPASQIGC SAPGYLPTSL AWHPQQSEVF VFGDENGTVS LVDTKSTSCV LSSAVHSQCV TG LVFSPHS VPFLASLSED CSLAVLDSSL SELFRSQAHR DFVRDATWSP LNHSLLTTVG WDHQVVHHVV PT

UniProtKB: Methylosome protein WDR77

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分子 #3: N-[(2-aminoquinolin-7-yl)methyl]-9-(2-hydroxyethyl)-2,3,4,9-tetra...

分子名称: N-[(2-aminoquinolin-7-yl)methyl]-9-(2-hydroxyethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-6-carboxamide
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: P2R
分子量理論値: 414.5 Da
Chemical component information

ChemComp-P2R:
N-[(2-aminoquinolin-7-yl)methyl]-9-(2-hydroxyethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-6-carboxamide

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分子 #4: 5'-DEOXY-5'-METHYLTHIOADENOSINE

分子名称: 5'-DEOXY-5'-METHYLTHIOADENOSINE / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: MTA
分子量理論値: 297.334 Da
Chemical component information

ChemComp-MTA:
5'-DEOXY-5'-METHYLTHIOADENOSINE / メチルチオアデノシン

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.4 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
グリッドモデル: Quantifoil R2/2 / 材質: COPPER / メッシュ: 200 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: PLASMA CLEANING / 前処理 - 時間: 20 sec. / 前処理 - 雰囲気: OTHER / 詳細: Preclean plasma cleaner
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK III

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
実像数: 4115 / 平均電子線量: 40.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 100.0 µm / 照射モード: OTHER / 撮影モード: DARK FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.5 µm
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
ホルダー冷却材: NITROGEN
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 866240
初期モデルモデルのタイプ: OTHER / 詳細: Used map generated from the PRMT5-MEP50 apo data.
最終 再構成想定した対称性 - 点群: D2 (2回x2回 2面回転対称)
解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.14 Å / ソフトウェア - 名称: cisTEM (ver. 1.0.0 beta) / 使用した粒子像数: 207392
初期 角度割当タイプ: RANDOM ASSIGNMENT / ソフトウェア - 名称: cisTEM (ver. 1.0.0 beta)
最終 角度割当タイプ: OTHER / ソフトウェア - 名称: cisTEM (ver. 1.0.0 beta)
最終 3次元分類クラス数: 2 / 平均メンバー数/クラス: 100000 / ソフトウェア - 名称: cisTEM (ver. 1.0.0 beta)

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原子モデル構築 1

精密化空間: REAL / プロトコル: OTHER / 温度因子: 68
得られたモデル

PDB-8cyi:
Cryo-EM structures and computational analysis for enhanced potency in MTA-synergic inhibition of human protein arginine methyltransferase 5

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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