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- EMDB-19433: Cryo-em structure of the rat Multidrug resistance-associated prot... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-19433
タイトルCryo-em structure of the rat Multidrug resistance-associated protein 2 (rMrp2) in complex with probenecid
マップデータ
試料
  • 細胞器官・細胞要素: Cryo-em structure of the rat Multidrug resistance-associated protein 2 (rMrp2) in complex with probenecid
    • タンパク質・ペプチド: ATP-binding cassette sub-family C member 2
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
  • リガンド: 4-(dipropylsulfamoyl)benzoic acid
キーワードMultidrug resistance-associated protein 2 (rMrp2) in an autoinhibited state (nucleotide-free) / TRANSPORT PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


mercury ion transport / benzylpenicillin metabolic process / Aspirin ADME / Paracetamol ADME / Atorvastatin ADME / canalicular bile acid transport / intracellular canaliculus / antibiotic metabolic process / bilirubin transmembrane transporter activity / bilirubin transport ...mercury ion transport / benzylpenicillin metabolic process / Aspirin ADME / Paracetamol ADME / Atorvastatin ADME / canalicular bile acid transport / intracellular canaliculus / antibiotic metabolic process / bilirubin transmembrane transporter activity / bilirubin transport / xenobiotic export from cell / Heme degradation / response to antineoplastic agent / leukotriene transport / thyroid hormone transport / prostaglandin transport / detoxification of mercury ion / ABC-family proteins mediated transport / regulation of bile acid secretion / ABC-type glutathione-S-conjugate transporter / ABC-type glutathione S-conjugate transporter activity / intracellular chloride ion homeostasis / organic anion transport / xenobiotic transmembrane transport / organic anion transmembrane transporter activity / xenobiotic transport across blood-brain barrier / transepithelial transport / xenobiotic detoxification by transmembrane export across the plasma membrane / intercellular canaliculus / ABC-type xenobiotic transporter / response to arsenic-containing substance / bile acid and bile salt transport / cellular response to interleukin-6 / トランスロカーゼ; 他の化合物の輸送を触媒; ヌクレオシド三リン酸の加水分解に伴う / ABC-type xenobiotic transporter activity / response to glucagon / response to steroid hormone / bile acid signaling pathway / xenobiotic transmembrane transporter activity / ATPase-coupled transmembrane transporter activity / cellular response to interleukin-1 / xenobiotic catabolic process / cellular response to dexamethasone stimulus / female pregnancy / brush border membrane / response to organic cyclic compound / transmembrane transport / response to estrogen / cellular response to xenobiotic stimulus / response to estradiol / cellular response to tumor necrosis factor / cellular response to lipopolysaccharide / response to oxidative stress / response to lipopolysaccharide / response to xenobiotic stimulus / apical plasma membrane / protein domain specific binding / negative regulation of gene expression / cell surface / ATP hydrolysis activity / ATP binding / membrane / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Multi drug resistance-associated protein / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. ...Multi drug resistance-associated protein / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
ATP-binding cassette sub-family C member 2
類似検索 - 構成要素
生物種Rattus norvegicus (ドブネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.45 Å
データ登録者Mazza T / Beis K
資金援助 カナダ, 1件
OrganizationGrant number国
Medical Research Council (MRC, Canada)MR/N020103/1 カナダ
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2024
タイトル: Structural basis for the modulation of MRP2 activity by phosphorylation and drugs.
著者: Tiziano Mazza / Theodoros I Roumeliotis / Elena Garitta / David Drew / S Tamir Rashid / Cesare Indiveri / Jyoti S Choudhary / Kenneth J Linton / Konstantinos Beis /
要旨: Multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2/ABCC2) is a polyspecific efflux transporter of organic anions expressed in hepatocyte canalicular membranes. MRP2 dysfunction, in Dubin-Johnson ...Multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2/ABCC2) is a polyspecific efflux transporter of organic anions expressed in hepatocyte canalicular membranes. MRP2 dysfunction, in Dubin-Johnson syndrome or by off-target inhibition, for example by the uricosuric drug probenecid, elevates circulating bilirubin glucuronide and is a cause of jaundice. Here, we determine the cryo-EM structure of rat Mrp2 (rMrp2) in an autoinhibited state and in complex with probenecid. The autoinhibited state exhibits an unusual conformation for this class of transporter in which the regulatory domain is folded within the transmembrane domain cavity. In vitro phosphorylation, mass spectrometry and transport assays show that phosphorylation of the regulatory domain relieves this autoinhibition and enhances rMrp2 transport activity. The in vitro data is confirmed in human hepatocyte-like cells, in which inhibition of endogenous kinases also reduces human MRP2 transport activity. The drug-bound state reveals two probenecid binding sites that suggest a dynamic interplay with autoinhibition. Mapping of the Dubin-Johnson mutations onto the rodent structure indicates that many may interfere with the transition between conformational states.
履歴
登録2024年1月17日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年2月14日-
マップ公開2024年2月14日-
更新2024年3月13日-
現状2024年3月13日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_19433.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_19433.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 325 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.65 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.0497
最小 - 最大-0.43944308 - 0.72144926
平均 (標準偏差)0.00063698203 (±0.013337332)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ440440440
Spacing440440440
セルA=B=C: 286.0 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_19433_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_19433_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Cryo-em structure of the rat Multidrug resistance-associated prot...

全体名称: Cryo-em structure of the rat Multidrug resistance-associated protein 2 (rMrp2) in complex with probenecid
要素
  • 細胞器官・細胞要素: Cryo-em structure of the rat Multidrug resistance-associated protein 2 (rMrp2) in complex with probenecid
    • タンパク質・ペプチド: ATP-binding cassette sub-family C member 2
  • リガンド: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
  • リガンド: 4-(dipropylsulfamoyl)benzoic acid

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超分子 #1: Cryo-em structure of the rat Multidrug resistance-associated prot...

超分子名称: Cryo-em structure of the rat Multidrug resistance-associated protein 2 (rMrp2) in complex with probenecid
タイプ: organelle_or_cellular_component / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)

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分子 #1: ATP-binding cassette sub-family C member 2

分子名称: ATP-binding cassette sub-family C member 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
EC番号: トランスロカーゼ; 他の化合物の輸送を触媒; ヌクレオシド三リン酸の加水分解に伴う
由来(天然)生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ)
分子量理論値: 173.571578 KDa
組換発現生物種: Saccharomyces cerevisiae (パン酵母)
配列文字列: MDKFCNSTFW DLSLLESPEA DLPLCFEQTV LVWIPLGFLW LLAPWQLYSV YRSRTKRSSI TKFYLAKQVF VVFLLILAAI DLSLALTED TGQATVPPVR YTNPILYLCT WLLVLAVQHS RQWCVRKNSW FLSLFWILSV LCGVFQFQTL IRALLKDSKS N MAYSYLFF ...文字列:
MDKFCNSTFW DLSLLESPEA DLPLCFEQTV LVWIPLGFLW LLAPWQLYSV YRSRTKRSSI TKFYLAKQVF VVFLLILAAI DLSLALTED TGQATVPPVR YTNPILYLCT WLLVLAVQHS RQWCVRKNSW FLSLFWILSV LCGVFQFQTL IRALLKDSKS N MAYSYLFF VSYGFQIVLL ILTAFSGPSD STQTPSVTAS FLSSITFSWY DRTVLKGYKH PLTLEDVWDI DEGFKTRSVT SK FEAAMTK DLQKARQAFQ RRLQKSQRKP EATLHGLNKK QSQSQDVLVL EEAKKKSEKT TKDYPKSWLI KSLFKTFHVV ILK SFILKL IHDLLVFLNP QLLKLLIGFV KSSNSYVWFG YICAILMFAV TLIQSFCLQS YFQHCFVLGM CVRTTVMSSI YKKA LTLSN LARKQYTIGE TVNLMSVDSQ KLMDATNYMQ LVWSSVIQIT LSIFFLWREL GPSILAGVGV MVLLIPVNGV LATKI RNIQ VQNMKNKDKR LKIMNEILSG IKILKYFAWE PSFQEQVQGI RKKELKNLLR FGQLQSLLIF ILQITPILVS VVTFSV YVL VDSANVLNAE KAFTSITLFN ILRFPLSMLP MVTSSILQAS VSVDRLERYL GGDDLDTSAI RRVSNFDKAV KFSEASF TW DPDLEATIQD VNLDIKPGQL VAVVGTVGSG KSSLVSAMLG EMENVHGHIT IQGSTAYVPQ QSWIQNGTIK DNILFGSE Y NEKKYQQVLK ACALLPDLEI LPGGDMAEIG EKGINLSGGQ KQRVSLARAA YQDADIYILD DPLSAVDAHV GKHIFNKVV GPNGLLAGKT RIFVTHGIHF LPQVDEIVVL GKGTILEKGS YRDLLDKKGV FARNWKTFMK HSGPEGEATV NNDSEAEDDD DGLIPTMEE IPEDAASLAM RRENSLRRTL SRSSRSSSRR GKSLKNSLKI KNVNVLKEKE KEVEGQKLIK KEFVETGKVK F SIYLKYLQ AVGWWSILFI ILFYGLNNVA FIGSNLWLSA WTSDSDNLNG TNNSSSHRDM RIGVFGALGL AQGICLLIST LW SIYACRN ASKALHGQLL TNILRAPMRF FDTTPTGRIV NRFSGDISTV DDLLPQTLRS WMMCFFGIAG TLVMICMATP VFA IIIIPL SILYISVQVF YVATSRQLRR LDSVTKSPIY SHFSETVTGL PIIRAFEHQQ RFLAWNEKQI DINQKCVFSW ITSN RWLAI RLELVGNLVV FCSALLLVIY RKTLTGDVVG FVLSNALNIT QTLNWLVRMT SEAETNIVAV ERISEYINVE NEAPW VTDK RPPADWPRHG EIQFNNYQVR YRPELDLVLK GITCNIKSGE KVGVVGRTGA GKSSLTNCLF RILESAGGQI IIDGID VAS IGLHDLRERL TIIPQDPILF SGSLRMNLDP FNKYSDEEVW RALELAHLRS FVSGLQLGLL SEVTEGGDNL SIGQRQL LC LGRAVLRKSK ILVLDEATAA VDLETDSLIQ TTIRKEFSQC TVITIAHRLH TIMDSDKIMV LDNGKIVEYG SPEELLSN R GSFYLMAKEA GIENVNHTEL

UniProtKB: ATP-binding cassette sub-family C member 2

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分子 #2: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE

分子名称: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: Y01
分子量理論値: 486.726 Da
Chemical component information

ChemComp-Y01:
CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / コレステリルヘミスクシナ-ト

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分子 #3: 4-(dipropylsulfamoyl)benzoic acid

分子名称: 4-(dipropylsulfamoyl)benzoic acid / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: RTO
分子量理論値: 285.359 Da
Chemical component information

ChemComp-RTO:
4-(dipropylsulfamoyl)benzoic acid / プロベネシド

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 52.8 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.4 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.2 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: NONE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.45 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 247763
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

8rq3


Chain - Chain ID: A / Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
精密化プロトコル: AB INITIO MODEL
得られたモデル

PDB-8rq4:
Cryo-em structure of the rat Multidrug resistance-associated protein 2 (rMrp2) in complex with probenecid

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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