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- EMDB-17758: Human bile salt export pump (BSEP) in complex with inhibitor GBM ... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-17758
タイトルHuman bile salt export pump (BSEP) in complex with inhibitor GBM in nanodiscs
マップデータ
試料
  • 複合体: The complex of BSEP with inhibitor GBM
    • タンパク質・ペプチド: Bile salt export pump
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: 5-chloro-N-(2-{4-[(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenyl}ethyl)-2-methoxybenzamide
キーワードTransport / Inhibitor / Complex / Nanodiscs / PROTEIN TRANSPORT
機能・相同性
機能・相同性情報


canalicular bile acid transmembrane transporter activity / positive regulation of bile acid secretion / Defective ABCB11 causes PFIC2 and BRIC2 / canalicular bile acid transport / intracellular canaliculus / xenobiotic export from cell / regulation of fatty acid beta-oxidation / ABC-type bile acid transporter activity / regulation of bile acid metabolic process / bile acid transmembrane transporter activity ...canalicular bile acid transmembrane transporter activity / positive regulation of bile acid secretion / Defective ABCB11 causes PFIC2 and BRIC2 / canalicular bile acid transport / intracellular canaliculus / xenobiotic export from cell / regulation of fatty acid beta-oxidation / ABC-type bile acid transporter activity / regulation of bile acid metabolic process / bile acid transmembrane transporter activity / ABC-type oligopeptide transporter activity / xenobiotic transmembrane transport / bile acid biosynthetic process / phospholipid homeostasis / intercellular canaliculus / bile acid metabolic process / bile acid and bile salt transport / トランスロカーゼ; 他の化合物の輸送を触媒; ヌクレオシド三リン酸の加水分解に伴う / ABC-type xenobiotic transporter activity / bile acid signaling pathway / lipid homeostasis / carbohydrate transmembrane transporter activity / Synthesis of bile acids and bile salts via 7alpha-hydroxycholesterol / Recycling of bile acids and salts / xenobiotic metabolic process / fatty acid metabolic process / cholesterol homeostasis / response to organic cyclic compound / recycling endosome / transmembrane transport / response to estrogen / recycling endosome membrane / response to ethanol / response to oxidative stress / protein ubiquitination / endosome / apical plasma membrane / Golgi membrane / cell surface / ATP hydrolysis activity / extracellular exosome / ATP binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Type 1 protein exporter / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. ...Type 1 protein exporter / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
Bile salt export pump
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.22 Å
データ登録者Liu H / Irobalieva RN / Kowal J / Ni D / Nosol K / Bang-Sorensen R / Lancien L / Stahlberg H / Stieger B / Locher KP
資金援助 スイス, 3件
OrganizationGrant number国
Swiss National Science Foundation189111 スイス
Swiss National Science Foundation206089 スイス
Swiss National Science Foundation185544 スイス
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: Structural basis of bile salt extrusion and small-molecule inhibition in human BSEP.
著者: Hongtao Liu / Rossitza N Irobalieva / Julia Kowal / Dongchun Ni / Kamil Nosol / Rose Bang-Sørensen / Loïck Lancien / Henning Stahlberg / Bruno Stieger / Kaspar P Locher /
要旨: BSEP (ABCB11) is an ATP-binding cassette transporter that is expressed in hepatocytes and extrudes bile salts into the canaliculi of the liver. BSEP dysfunction, caused by mutations or induced by ...BSEP (ABCB11) is an ATP-binding cassette transporter that is expressed in hepatocytes and extrudes bile salts into the canaliculi of the liver. BSEP dysfunction, caused by mutations or induced by drugs, is frequently associated with severe cholestatic liver disease. We report the cryo-EM structure of glibenclamide-bound human BSEP in nanodiscs, revealing the basis of small-molecule inhibition. Glibenclamide binds the apex of a central binding pocket between the transmembrane domains, preventing BSEP from undergoing conformational changes, and thus rationalizing the reduced uptake of bile salts. We further report two high-resolution structures of BSEP trapped in distinct nucleotide-bound states by using a catalytically inactivated BSEP variant (BSEP) to visualize a pre-hydrolysis state, and wild-type BSEP trapped by vanadate to visualize a post-hydrolysis state. Our studies provide structural and functional insight into the mechanism of bile salt extrusion and into small-molecule inhibition of BSEP, which may rationalize drug-induced liver toxicity.
履歴
登録2023年6月28日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年11月22日-
マップ公開2023年11月22日-
更新2023年11月22日-
現状2023年11月22日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_17758.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_17758.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 178 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.726 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.00558
最小 - 最大-0.024990631 - 0.03720959
平均 (標準偏差)-0.000036793244 (±0.00080681284)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ360360360
Spacing360360360
セルA=B=C: 261.36002 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_17758_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_17758_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_17758_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : The complex of BSEP with inhibitor GBM

全体名称: The complex of BSEP with inhibitor GBM
要素
  • 複合体: The complex of BSEP with inhibitor GBM
    • タンパク質・ペプチド: Bile salt export pump
  • リガンド: CHOLESTEROL
  • リガンド: 5-chloro-N-(2-{4-[(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenyl}ethyl)-2-methoxybenzamide

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超分子 #1: The complex of BSEP with inhibitor GBM

超分子名称: The complex of BSEP with inhibitor GBM / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 146 KDa

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分子 #1: Bile salt export pump

分子名称: Bile salt export pump / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
EC番号: トランスロカーゼ; 他の化合物の輸送を触媒; ヌクレオシド三リン酸の加水分解に伴う
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 146.557391 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MSDSVILRSI KKFGEENDGF ESDKSYNNDK KSRLQDEKKG DGVRVGFFQL FRFSSSTDIW LMFVGSLCAF LHGIAQPGVL LIFGTMTDV FIDYDVELQE LQIPGKACVN NTIVWTNSSL NQNMTNGTRC GLLNIESEMI KFASYYAGIA VAVLITGYIQ I CFWVIAAA ...文字列:
MSDSVILRSI KKFGEENDGF ESDKSYNNDK KSRLQDEKKG DGVRVGFFQL FRFSSSTDIW LMFVGSLCAF LHGIAQPGVL LIFGTMTDV FIDYDVELQE LQIPGKACVN NTIVWTNSSL NQNMTNGTRC GLLNIESEMI KFASYYAGIA VAVLITGYIQ I CFWVIAAA RQIQKMRKFY FRRIMRMEIG WFDCNSVGEL NTRFSDDINK INDAIADQMA LFIQRMTSTI CGFLLGFFRG WK LTLVIIS VSPLIGIGAA TIGLSVSKFT DYELKAYAKA GVVADEVISS MRTVAAFGGE KREVERYEKN LVFAQRWGIR KGI VMGFFT GFVWCLIFLC YALAFWYGST LVLDEGEYTP GTLVQIFLSV IVGALNLGNA SPCLEAFATG RAAATSIFET IDRK PIIDC MSEDGYKLDR IKGEIEFHNV TFHYPSRPEV KILNDLNMVI KPGEMTALVG PSGAGKSTAL QLIQRFYDPC EGMVT VDGH DIRSLNIQWL RDQIGIVEQE PVLFSTTIAE NIRYGREDAT MEDIVQAAKE ANAYNFIMDL PQQFDTLVGE GGGQMS GGQ KQRVAIARAL IRNPKILLLD MATSALDNES EAMVQEVLSK IQHGHTIISV AHRLSTVRAA DTIIGFEHGT AVERGTH EE LLERKGVYFT LVTLQSQGNQ ALNEEDIKDA TEDDMLARTF SRGSYQDSLR ASIRQRSKSQ LSYLVHEPPL AVVDHKST Y EEDRKDKDIP VQEEVEPAPV RRILKFSAPE WPYMLVGSVG AAVNGTVTPL YAFLFSQILG TFSIPDKEEQ RSQINGVCL LFVAMGCVSL FTQFLQGYAF AKSGELLTKR LRKFGFRAML GQDIAWFDDL RNSPGALTTR LATDASQVQG AAGSQIGMIV NSFTNVTVA MIIAFSFSWK LSLVILCFFP FLALSGATQT RMLTGFASRD KQALEMVGQI TNEALSNIRT VAGIGKERRF I EALETELE KPFKTAIQKA NIYGFCFAFA QCIMFIANSA SYRYGGYLIS NEGLHFSYVF RVISAVVLSA TALGRAFSYT PS YAKAKIS AARFFQLLDR QPPISVYNTA GEKWDNFQGK IDFVDCKFTY PSRPDSQVLN GLSVSISPGQ TLAFVGSSGC GKS TSIQLL ERFYDPDQGK VMIDGHDSKK VNVQFLRSNI GIVSQEPVLF ACSIMDNIKY GDNTKEIPME RVIAAAKQAQ LHDF VMSLP EKYETNVGSQ GSQLSRGEKQ RIAIARAIVR DPKILLLDEA TSALDTESEK TVQVALDKAR EGRTCIVIAH RLSTI QNAD IIAVMAQGVV IEKGTHEELM AQKGAYYKLV TTGSPIS

UniProtKB: Bile salt export pump

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分子 #2: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 8 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

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分子 #3: 5-chloro-N-(2-{4-[(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenyl}ethyl)-2-...

分子名称: 5-chloro-N-(2-{4-[(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenyl}ethyl)-2-methoxybenzamide
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: GBM
分子量理論値: 494.004 Da
Chemical component information

ChemComp-GBM:
5-chloro-N-(2-{4-[(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenyl}ethyl)-2-methoxybenzamide / グリベンクラミド / 薬剤*YM

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE-PROPANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k)
平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
試料ステージ試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

6lr0

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.22 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 173511
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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