+データを開く
-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-15084 | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
タイトル | cryo-EM structure of thioredoxin glutathione reductase in complex with a non-competitive inhibitor | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
| |||||||||
キーワード | inhibitor / complex / flavoreductase / FLAVOPROTEIN | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 thioredoxin-disulfide reductase / glutathione-disulfide reductase (NADPH) activity / thioredoxin-disulfide reductase (NADPH) activity / glutathione metabolic process / cell redox homeostasis / flavin adenine dinucleotide binding / cellular response to oxidative stress / mitochondrion / metal ion binding / cytosol 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Schistosoma mansoni (マンソン住血吸虫) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.6 Å | |||||||||
データ登録者 | Ardini M / Angelucci F / Fata F / Gabriele F / Effantin G / Ling W / Williams DL / Petukhova VZ / Petukhov PA | |||||||||
資金援助 | 米国, 1件
| |||||||||
引用 | ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023 タイトル: Non-covalent inhibitors of thioredoxin glutathione reductase with schistosomicidal activity in vivo. 著者: Valentina Z Petukhova / Sammy Y Aboagye / Matteo Ardini / Rachel P Lullo / Francesca Fata / Margaret E Byrne / Federica Gabriele / Lucy M Martin / Luke N M Harding / Vamshikrishna Gone / ...著者: Valentina Z Petukhova / Sammy Y Aboagye / Matteo Ardini / Rachel P Lullo / Francesca Fata / Margaret E Byrne / Federica Gabriele / Lucy M Martin / Luke N M Harding / Vamshikrishna Gone / Bikash Dangi / Daniel D Lantvit / Dejan Nikolic / Rodolfo Ippoliti / Grégory Effantin / Wai Li Ling / Jeremy J Johnson / Gregory R J Thatcher / Francesco Angelucci / David L Williams / Pavel A Petukhov / 要旨: Only praziquantel is available for treating schistosomiasis, a disease affecting more than 200 million people. Praziquantel-resistant worms have been selected for in the lab and low cure rates from ...Only praziquantel is available for treating schistosomiasis, a disease affecting more than 200 million people. Praziquantel-resistant worms have been selected for in the lab and low cure rates from mass drug administration programs suggest that resistance is evolving in the field. Thioredoxin glutathione reductase (TGR) is essential for schistosome survival and a validated drug target. TGR inhibitors identified to date are irreversible and/or covalent inhibitors with unacceptable off-target effects. In this work, we identify noncovalent TGR inhibitors with efficacy against schistosome infections in mice, meeting the criteria for lead progression indicated by WHO. Comparisons with previous in vivo studies with praziquantel suggests that these inhibitors outperform the drug of choice for schistosomiasis against juvenile worms. | |||||||||
履歴 |
|
-構造の表示
添付画像 |
---|
-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_15084.map.gz | 94.8 MB | EMDBマップデータ形式 | |
---|---|---|---|---|
ヘッダ (付随情報) | emd-15084-v30.xml emd-15084.xml | 22.6 KB 22.6 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_15084_fsc.xml | 10.7 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_15084.png | 43.3 KB | ||
その他 | emd_15084_additional_1.map.gz emd_15084_half_map_1.map.gz emd_15084_half_map_2.map.gz | 96 MB 95.8 MB 95.8 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-15084 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-15084 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_15084_validation.pdf.gz | 709.8 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
---|---|---|---|---|
文書・詳細版 | emd_15084_full_validation.pdf.gz | 709.4 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_15084_validation.xml.gz | 17.8 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_15084_validation.cif.gz | 23.4 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-15084 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-15084 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 8a1rMC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
---|---|
類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
---|---|
「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_15084.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.145 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
|
-添付データ
-追加マップ: This is the final sharpened map made by...
ファイル | emd_15084_additional_1.map | ||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
注釈 | This is the final sharpened map made by Phenix (version 1.19.2-4158) local anisotropic sharpening from the refined fullmap_handcoot_map.ccp4 | ||||||||||||
投影像・断面図 |
| ||||||||||||
密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_15084_half_map_1.map | ||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
投影像・断面図 |
| ||||||||||||
密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_15084_half_map_2.map | ||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
投影像・断面図 |
| ||||||||||||
密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : TGR in complex with an inhibitor
全体 | 名称: TGR in complex with an inhibitor |
---|---|
要素 |
|
-超分子 #1: TGR in complex with an inhibitor
超分子 | 名称: TGR in complex with an inhibitor / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 詳細: Recombinant TGR bound non-covalently to a synthetic chimeric compound |
---|---|
由来(天然) | 生物種: Schistosoma mansoni (マンソン住血吸虫) |
-超分子 #2: TGR complex with inhibitor
超分子 | 名称: TGR complex with inhibitor / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1 |
---|---|
由来(天然) | 生物種: Schistosoma mansoni (マンソン住血吸虫) |
-分子 #1: Thioredoxin glutathione reductase
分子 | 名称: Thioredoxin glutathione reductase / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ec: 1.6.4.5 |
---|---|
由来(天然) | 生物種: Schistosoma mansoni (マンソン住血吸虫) |
分子量 | 理論値: 65.061145 KDa |
組換発現 | 生物種: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌) |
配列 | 文字列: MPPADGTSQW LRKTVDSAAV ILFSKTTCPY CKKVKDVLAE AKIKHATIEL DQLSNGSAIQ KCLASFSKIE TVPQMFVRGK FIGDSQTVL KYYSNDELAG IVNESKYDYD LIVIGGGSGG LAAGKEAAKY GAKTAVLDYV EPTPIGTTWG LGGTCVNVGC I PKKLMHQA ...文字列: MPPADGTSQW LRKTVDSAAV ILFSKTTCPY CKKVKDVLAE AKIKHATIEL DQLSNGSAIQ KCLASFSKIE TVPQMFVRGK FIGDSQTVL KYYSNDELAG IVNESKYDYD LIVIGGGSGG LAAGKEAAKY GAKTAVLDYV EPTPIGTTWG LGGTCVNVGC I PKKLMHQA GLLSHALEDA EHFGWSLDRS KISHNWSTMV EGVQSHIGSL NWGYKVALRD NQVTYLNAKG RLISPHEVQI TD KNQKVST ITGNKIILAT GERPKYPEIP GAVEYGITSD DLFSLPYFPG KTLVIGASYV ALECAGFLAS LGGDVTVMVR SIL LRGFDQ QMAEKVGDYM ENHGVKFAKL CVPDEIKQLK VVDTENNKPG LLLVKGHYTD GKKFEEEFET VIFAVGREPQ LSKV LCETV GVKLDKNGRV VCTDDEQTTV SNVYAIGDIN AGKPQLTPVA IQAGRYLARR LFAGATELTD YSNVATTVFT PLEYG ACGL SEEDAIEKYG DKDIEVYHSN FKPLEWTVAH REDNVCYMKL VCRKSDNMRV LGLHVLGPNA GEITQGYAVA IKMGAT KAD FDRTIGIHPT CSETFTTLHV TKKSGVSPIV SGCCG |
-分子 #2: FLAVIN-ADENINE DINUCLEOTIDE
分子 | 名称: FLAVIN-ADENINE DINUCLEOTIDE / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: FAD |
---|---|
分子量 | 理論値: 785.55 Da |
Chemical component information | ChemComp-FAD: |
-分子 #3: (2~{R},3~{R},4~{S},5~{R})-2-[3-[[[(1~{R},2~{R},3~{R},5~{S})-2,6,6...
分子 | 名称: (2~{R},3~{R},4~{S},5~{R})-2-[3-[[[(1~{R},2~{R},3~{R},5~{S})-2,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]amino]methyl]indol-1-yl]oxane-3,4,5-triol タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: KW2 |
---|---|
分子量 | 理論値: 414.538 Da |
Chemical component information | ChemComp-KW2: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
---|---|
解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 0.4 mg/mL | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
緩衝液 | pH: 7.4 構成要素:
詳細: filtered aqueous fresh solution | |||||||||
グリッド | モデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY ARRAY / 支持フィルム - Film thickness: 50 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 45 sec. / 前処理 - 雰囲気: OTHER | |||||||||
凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 293.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 詳細: Blotting time= 7s, wait time= 10 s. | |||||||||
詳細 | Mono-dispersed TGR molecules in aqueous sample buffer containing DMSO and inhibitor |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | TFS GLACIOS |
---|---|
詳細 | Manual preliminar screening |
撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k) デジタル化 - 画像ごとのフレーム数: 1-50 / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 2600 / 平均電子線量: 50.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 200 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | C2レンズ絞り径: 150.0 µm / 照射モード: SPOT SCAN / 撮影モード: DIFFRACTION / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス(公称値): 2.6 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 1.8 µm / 倍率(公称値): 12000 |
試料ステージ | ホルダー冷却材: NITROGEN |