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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8t6a | ||||||
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タイトル | Human VMAT2 in complex with reserpine | ||||||
要素 | Synaptic vesicular amine transporter | ||||||
キーワード | MEMBRANE PROTEIN / transporter | ||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 serotonin secretion by mast cell / sequestering of neurotransmitter / somato-dendritic dopamine secretion / histamine uptake / neurotransmitter loading into synaptic vesicle / monoamine:proton antiporter activity / aminergic neurotransmitter loading into synaptic vesicle / clathrin-sculpted monoamine transport vesicle membrane / Serotonin Neurotransmitter Release Cycle / serotonin:sodium:chloride symporter activity ...serotonin secretion by mast cell / sequestering of neurotransmitter / somato-dendritic dopamine secretion / histamine uptake / neurotransmitter loading into synaptic vesicle / monoamine:proton antiporter activity / aminergic neurotransmitter loading into synaptic vesicle / clathrin-sculpted monoamine transport vesicle membrane / Serotonin Neurotransmitter Release Cycle / serotonin:sodium:chloride symporter activity / Dopamine Neurotransmitter Release Cycle / Norepinephrine Neurotransmitter Release Cycle / serotonin uptake / dopaminergic synapse / dopamine transport / monoamine transmembrane transporter activity / Na+/Cl- dependent neurotransmitter transporters / monoamine transport / histamine secretion by mast cell / neurotransmitter transport / negative regulation of reactive oxygen species biosynthetic process / response to amphetamine / post-embryonic development / secretory granule membrane / locomotory behavior / terminal bouton / response to toxic substance / synaptic vesicle membrane / synaptic vesicle / chemical synaptic transmission / axon / intracellular membrane-bounded organelle / centrosome / dendrite / membrane / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | ||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | ||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.17 Å | ||||||
データ登録者 | Pidathala, S. / Dai, Y. / Lee, C.H. | ||||||
資金援助 | 米国, 1件
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引用 | ジャーナル: Nature / 年: 2023 タイトル: Mechanisms of neurotransmitter transport and drug inhibition in human VMAT2. 著者: Shabareesh Pidathala / Shuyun Liao / Yaxin Dai / Xiao Li / Changkun Long / Chi-Lun Chang / Zhe Zhang / Chia-Hsueh Lee / 要旨: Monoamine neurotransmitters such as dopamine and serotonin control important brain pathways, including movement, sleep, reward and mood. Dysfunction of monoaminergic circuits has been implicated in ...Monoamine neurotransmitters such as dopamine and serotonin control important brain pathways, including movement, sleep, reward and mood. Dysfunction of monoaminergic circuits has been implicated in various neurodegenerative and neuropsychiatric disorders. Vesicular monoamine transporters (VMATs) pack monoamines into vesicles for synaptic release and are essential to neurotransmission. VMATs are also therapeutic drug targets for a number of different conditions. Despite the importance of these transporters, the mechanisms of substrate transport and drug inhibition of VMATs have remained elusive. Here we report cryo-electron microscopy structures of the human vesicular monoamine transporter VMAT2 in complex with the antichorea drug tetrabenazine, the antihypertensive drug reserpine or the substrate serotonin. Remarkably, the two drugs use completely distinct inhibition mechanisms. Tetrabenazine binds VMAT2 in a lumen-facing conformation, locking the luminal gating lid in an occluded state to arrest the transport cycle. By contrast, reserpine binds in a cytoplasm-facing conformation, expanding the vestibule and blocking substrate access. Structural analyses of VMAT2 also reveal the conformational changes following transporter isomerization that drive substrate transport into the vesicle. These findings provide a structural framework for understanding the physiology and pharmacology of neurotransmitter packaging by synaptic vesicular transporters. | ||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8t6a.cif.gz | 88.5 KB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb8t6a.ent.gz | 62.6 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 8t6a.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 8t6a_validation.pdf.gz | 1.5 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 8t6a_full_validation.pdf.gz | 1.5 MB | 表示 | |
XML形式データ | 8t6a_validation.xml.gz | 26.7 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 8t6a_validation.cif.gz | 35.3 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/t6/8t6a ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/t6/8t6a | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 41067MC 8t69C 8t6bC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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-要素
#1: タンパク質 | 分子量: 53542.777 Da / 分子数: 1 / 変異: Y418S / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: SLC18A2, SVMT, VMAT2 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / 参照: UniProt: Q05940 |
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#2: 化合物 | ChemComp-YHR / |
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: Human VMAT2 in complex with reserpine / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT |
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分子量 | 実験値: NO |
由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
由来(組換発現) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
緩衝液 | pH: 7 |
試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: OTHER |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 2000 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 1000 nm |
撮影 | 電子線照射量: 65.7 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) |
-解析
EMソフトウェア | 名称: PHENIX / バージョン: dev_4788: / カテゴリ: モデル精密化 | ||||||||||||||||||||||||
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | ||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 3.17 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 222906 / 対称性のタイプ: POINT | ||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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