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- PDB-8qw6: Crystal Structure of compound 3 in complex with KRAS G12V C118S G... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8qw6
タイトルCrystal Structure of compound 3 in complex with KRAS G12V C118S GDP and pVHL:ElonginC:ElonginB
要素
  • Elongin-B
  • Elongin-C
  • GTPase KRas
  • von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
キーワードONCOPROTEIN / Ternary Complex / PROTAC / Degrader / oncology
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of cellular response to hypoxia / RHOBTB3 ATPase cycle / negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / target-directed miRNA degradation / transcription elongation factor activity / elongin complex / VCB complex / Replication of the SARS-CoV-1 genome / Cul5-RING ubiquitin ligase complex / forebrain astrocyte development ...regulation of cellular response to hypoxia / RHOBTB3 ATPase cycle / negative regulation of receptor signaling pathway via JAK-STAT / target-directed miRNA degradation / transcription elongation factor activity / elongin complex / VCB complex / Replication of the SARS-CoV-1 genome / Cul5-RING ubiquitin ligase complex / forebrain astrocyte development / Cul2-RING ubiquitin ligase complex / intracellular non-membrane-bounded organelle / negative regulation of epithelial cell differentiation / regulation of synaptic transmission, GABAergic / epithelial tube branching involved in lung morphogenesis / type I pneumocyte differentiation / SUMOylation of ubiquitinylation proteins / Rac protein signal transduction / positive regulation of Rac protein signal transduction / negative regulation of transcription elongation by RNA polymerase II / skeletal muscle cell differentiation / Signaling by RAS GAP mutants / Signaling by RAS GTPase mutants / Activation of RAS in B cells / Pausing and recovery of Tat-mediated HIV elongation / Tat-mediated HIV elongation arrest and recovery / RAS signaling downstream of NF1 loss-of-function variants / HIV elongation arrest and recovery / Pausing and recovery of HIV elongation / RUNX3 regulates p14-ARF / SOS-mediated signalling / Activated NTRK3 signals through RAS / Activated NTRK2 signals through RAS / SHC1 events in ERBB4 signaling / ubiquitin-like ligase-substrate adaptor activity / Signalling to RAS / Tat-mediated elongation of the HIV-1 transcript / Formation of HIV-1 elongation complex containing HIV-1 Tat / SHC-related events triggered by IGF1R / glial cell proliferation / Activated NTRK2 signals through FRS2 and FRS3 / Formation of HIV elongation complex in the absence of HIV Tat / SHC-mediated cascade:FGFR2 / Estrogen-stimulated signaling through PRKCZ / SHC-mediated cascade:FGFR3 / MET activates RAS signaling / Signaling by PDGFRA transmembrane, juxtamembrane and kinase domain mutants / Signaling by PDGFRA extracellular domain mutants / negative regulation of signal transduction / PTK6 Regulates RHO GTPases, RAS GTPase and MAP kinases / RNA Polymerase II Transcription Elongation / SHC-mediated cascade:FGFR4 / Signaling by FGFR4 in disease / Erythropoietin activates RAS / Signaling by CSF3 (G-CSF) / SHC-mediated cascade:FGFR1 / Formation of RNA Pol II elongation complex / FRS-mediated FGFR2 signaling / positive regulation of glial cell proliferation / protein-membrane adaptor activity / FRS-mediated FGFR3 signaling / Signaling by FLT3 ITD and TKD mutants / Signaling by FGFR2 in disease / FRS-mediated FGFR4 signaling / homeostasis of number of cells within a tissue / p38MAPK events / Signaling by FGFR3 in disease / Tie2 Signaling / negative regulation of TORC1 signaling / FRS-mediated FGFR1 signaling / striated muscle cell differentiation / RNA Polymerase II Pre-transcription Events / GRB2 events in EGFR signaling / FLT3 Signaling / SHC1 events in EGFR signaling / EGFR Transactivation by Gastrin / Signaling by FLT3 fusion proteins / Signaling by FGFR1 in disease / Ras activation upon Ca2+ influx through NMDA receptor / GRB2 events in ERBB2 signaling / CD209 (DC-SIGN) signaling / NCAM signaling for neurite out-growth / SHC1 events in ERBB2 signaling / Downstream signal transduction / negative regulation of autophagy / Constitutive Signaling by Overexpressed ERBB2 / Insulin receptor signalling cascade / Signaling by phosphorylated juxtamembrane, extracellular and kinase domain KIT mutants / transcription corepressor binding / small monomeric GTPase / VEGFR2 mediated cell proliferation / G protein activity / TP53 Regulates Transcription of DNA Repair Genes / transcription initiation at RNA polymerase II promoter / positive regulation of cell differentiation / FCERI mediated MAPK activation / transcription elongation by RNA polymerase II / Signaling by ERBB2 TMD/JMD mutants / RAF activation / Vif-mediated degradation of APOBEC3G
類似検索 - 分子機能
von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta/alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain / VHL superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain superfamily / VHL beta domain / VHL box domain / Elongin B / Elongin-C ...von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta/alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain / VHL superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, alpha domain superfamily / von Hippel-Lindau disease tumour suppressor, beta domain superfamily / VHL beta domain / VHL box domain / Elongin B / Elongin-C / S-phase kinase-associated protein 1-like / SKP1 component, POZ domain / Skp1 family, tetramerisation domain / Found in Skp1 protein family / Small GTPase, Ras-type / small GTPase Ras family profile. / Ran (Ras-related nuclear proteins) /TC4 subfamily of small GTPases / SKP1/BTB/POZ domain superfamily / Rho (Ras homology) subfamily of Ras-like small GTPases / Ras subfamily of RAS small GTPases / Small GTPase / Ras family / Rab subfamily of small GTPases / Ubiquitin family / Small GTP-binding protein domain / Ubiquitin homologues / Ubiquitin domain profile. / Ubiquitin-like domain / Ubiquitin-like domain superfamily / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / Chem-X4R / GTPase KRas / von Hippel-Lindau disease tumor suppressor / Elongin-C / Elongin-B
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.2 Å
データ登録者Zollman, D. / Farnaby, W. / Ciulli, A.
資金援助 英国, 1件
組織認可番号国
Other private 英国
引用
ジャーナル: Science / 年: 2024
タイトル: Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders.
著者: Johannes Popow / William Farnaby / Andreas Gollner / Christiane Kofink / Gerhard Fischer / Melanie Wurm / David Zollman / Andre Wijaya / Nikolai Mischerikow / Carina Hasenoehrl / Polina ...著者: Johannes Popow / William Farnaby / Andreas Gollner / Christiane Kofink / Gerhard Fischer / Melanie Wurm / David Zollman / Andre Wijaya / Nikolai Mischerikow / Carina Hasenoehrl / Polina Prokofeva / Heribert Arnhof / Silvia Arce-Solano / Sammy Bell / Georg Boeck / Emelyne Diers / Aileen B Frost / Jake Goodwin-Tindall / Jale Karolyi-Oezguer / Shakil Khan / Theresa Klawatsch / Manfred Koegl / Roland Kousek / Barbara Kratochvil / Katrin Kropatsch / Arnel A Lauber / Ross McLennan / Sabine Olt / Daniel Peter / Oliver Petermann / Vanessa Roessler / Peggy Stolt-Bergner / Patrick Strack / Eva Strauss / Nicole Trainor / Vesna Vetma / Claire Whitworth / Siying Zhong / Jens Quant / Harald Weinstabl / Bernhard Kuster / Peter Ettmayer / Alessio Ciulli /
要旨: Mutations in the Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) protein are highly prevalent in cancer. However, small-molecule concepts that address oncogenic KRAS alleles remain elusive beyond ...Mutations in the Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) protein are highly prevalent in cancer. However, small-molecule concepts that address oncogenic KRAS alleles remain elusive beyond replacing glycine at position 12 with cysteine (G12C), which is clinically drugged through covalent inhibitors. Guided by biophysical and structural studies of ternary complexes, we designed a heterobifunctional small molecule that potently degrades 13 out of 17 of the most prevalent oncogenic KRAS alleles. Compared with inhibition, KRAS degradation results in more profound and sustained pathway modulation across a broad range of KRAS mutant cell lines, killing cancer cells while sparing models without genetic KRAS aberrations. Pharmacological degradation of oncogenic KRAS was tolerated and led to tumor regression in vivo. Together, these findings unveil a new path toward addressing KRAS-driven cancers with small-molecule degraders.
#1: ジャーナル: Biorxiv / 年: 2023
タイトル: Targeting cancer with small molecule pan-KRAS degraders
著者: Popow, J. / Farnaby, W. / Gollner, A. / Kofink, C. / Fischer, G. / Wurm, M. / Zollman, D. / Wijaya, A. / Mischerikow, N. / Hasenoehrl, C. / Prokofeva, P. / Arnhof, H. / Arce-Solano, S. / ...著者: Popow, J. / Farnaby, W. / Gollner, A. / Kofink, C. / Fischer, G. / Wurm, M. / Zollman, D. / Wijaya, A. / Mischerikow, N. / Hasenoehrl, C. / Prokofeva, P. / Arnhof, H. / Arce-Solano, S. / Bell, S. / Boeck, G. / Diers, E. / Frost, A. / Goodwin-Tindall, J. / Karolyi-Oezguer, J. / Khan, S. / Klawatsch, T. / Koegl, M. / Kousek, R. / Kratochvil, B. / Kropatsch, K. / Lauber, A. / McLennan, R. / Olt, S. / Peter, D. / Petermann, O. / Roessler, V. / Stolt-Bergner, P. / Strack, P. / Strauss, E. / Trainor, N. / Vetma, V. / Whitworth, C. / Zhong, S. / Quant, J. / Weinstabl, H. / Kuster, B. / Ettmayer, P. / Ciulli, A.
履歴
登録2023年10月18日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02023年12月6日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年9月11日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
改定 1.22024年10月2日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.pdbx_database_id_PubMed / _citation.title / _citation_author.name

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
H: Elongin-B
G: Elongin-C
F: von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
E: GTPase KRas
D: Elongin-B
C: Elongin-C
B: von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
A: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)124,45014
ポリマ－121,5608
非ポリマー2,8906
水86548
1
H: Elongin-B
G: Elongin-C
F: von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
E: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)62,2257
ポリマ－60,7804
非ポリマー1,4453
水724
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
D: Elongin-B
C: Elongin-C
B: von Hippel-Lindau disease tumor suppressor
A: GTPase KRas
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)62,2257
ポリマ－60,7804
非ポリマー1,4453
水543
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)70.207, 72.298, 80.794
Angle α, β, γ (deg.)112.250, 100.610, 100.570
Int Tables number1
Space group name H-MP1
Space group name HallP1
Symmetry operation#1: x,y,z

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要素

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タンパク質 , 4種, 8分子 HDGCFBEA

#1: タンパク質 Elongin-B / EloB / Elongin 18 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit B / SIII p18 / ...EloB / Elongin 18 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit B / SIII p18 / Transcription elongation factor B polypeptide 2


分子量: 11748.406 Da / 分子数: 2 / 変異: delta 105-118 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ELOB, TCEB2 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q15370
#2: タンパク質 Elongin-C / EloC / Elongin 15 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit C / SIII p15 / ...EloC / Elongin 15 kDa subunit / RNA polymerase II transcription factor SIII subunit C / SIII p15 / Transcription elongation factor B polypeptide 1


分子量: 10974.616 Da / 分子数: 2 / 変異: delta 1-16 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: ELOC, TCEB1 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: Q15369
#3: タンパク質 von Hippel-Lindau disease tumor suppressor / Protein G7 / pVHL


分子量: 18702.291 Da / 分子数: 2 / 変異: Delta 1-53 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: VHL / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P40337
#4: タンパク質 GTPase KRas / K-Ras 2 / Ki-Ras / c-K-ras / c-Ki-ras


分子量: 19354.824 Da / 分子数: 2 / 変異: G12V, C118S / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: KRAS, KRAS2, RASK2 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P01116, small monomeric GTPase

-
非ポリマー , 4種, 54分子

#5: 化合物 ChemComp-GDP / GUANOSINE-5'-DIPHOSPHATE / GDP


タイプ: RNA linking / 分子量: 443.201 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C10H15N5O11P2 / コメント: GDP, エネルギー貯蔵分子*YM
#6: 化合物 ChemComp-X4R / (2S,4R)-1-[(2S)-2-[6-[(3S)-4-[4-[5-[(4S)-2-azanyl-3-cyano-4-methyl-6,7-dihydro-5H-1-benzothiophen-4-yl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]pyrimidin-2-yl]-3-methyl-1,4-diazepan-1-yl]hexanoylamino]-3,3-dimethyl-butanoyl]-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]-4-oxidanyl-pyrrolidine-2-carboxamide


分子量: 977.251 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C50H64N12O5S2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#7: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#8: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 48 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.95 Å3/Da / 溶媒含有率: 58.27 %
結晶化温度: 277 K / 手法: 蒸気拡散法, シッティングドロップ法 / pH: 8.5
詳細: 200 mM sodium citrate, 100 mM BIS-TRIS propane pH 8.5, 20% w/v polyethylene glycol 3350

-
データ収集

回折平均測定温度: 80 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X10SA / 波長: 1.00002 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 6M-F / 検出器: PIXEL / 日付: 2019年5月4日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.00002 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.2→66.3 Å / Num. obs: 39191 / % possible obs: 82.3 % / 冗長度: 2.5 % / Biso Wilson estimate: 42.98 Å2 / CC1/2: 1 / Rpim(I) all: 0.04 / Rrim(I) all: 0.024 / Net I/σ(I): 7.4
反射 シェル解像度: 2.21→2.455 Å / Num. unique obs: 1960 / Rpim(I) all: 0.331

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
PHENIX1.20.1_4487精密化
autoPROCデータ削減
autoPROCデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換 / 解像度: 2.2→46.37 Å / SU ML: 0.3396 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.99 / 位相誤差: 41.5685
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2949 2000 5.1 %
Rwork0.255 37180 -
obs0.257 39180 55.51 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 48.29 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.2→46.37 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数7752 0 196 48 7996
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.02488122
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d2.056711049
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.13891244
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.01461490
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d17.3063092
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.2-2.250.510730.380555X-RAY DIFFRACTION1.16
2.25-2.310.4752120.4182224X-RAY DIFFRACTION4.73
2.31-2.380.3749300.392566X-RAY DIFFRACTION11.85
2.38-2.460.3985590.34761080X-RAY DIFFRACTION22.72
2.46-2.550.3503920.36221717X-RAY DIFFRACTION35.91
2.55-2.650.39041280.35022393X-RAY DIFFRACTION49.97
2.65-2.770.35151590.35892941X-RAY DIFFRACTION60.75
2.77-2.920.35311810.34413370X-RAY DIFFRACTION71.05
2.92-3.10.38522020.34433750X-RAY DIFFRACTION78.35
3.1-3.340.37992120.29293951X-RAY DIFFRACTION82.48
3.34-3.670.31242230.2644155X-RAY DIFFRACTION87
3.67-4.20.26872320.22134317X-RAY DIFFRACTION90.2
4.2-5.30.22712390.19384439X-RAY DIFFRACTION92.51
5.3-46.370.252280.22124222X-RAY DIFFRACTION88.17

+
万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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