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万見
- PDB-8olu: Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit in complex with 1-Be... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8olu
タイトルLeishmania tarentolae proteasome 20S subunit in complex with 1-Benzyl-N-(3-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide
要素
  • (Proteasome alpha ...) x 3
  • (Proteasome subunit ...) x 10
  • Proteasome beta 6 subunit, putative
キーワードUNKNOWN FUNCTION / Proteasome 20S subunit
機能・相同性
機能・相同性情報


proteasome core complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / threonine-type endopeptidase activity / proteasome core complex, alpha-subunit complex / proteasomal protein catabolic process / : / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / nucleus / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
Proteasome subunit alpha 1 / Aminohydrolase, N-terminal nucleophile (Ntn) domain / Glutamine Phosphoribosylpyrophosphate, subunit 1, domain 1 / Proteasome subunit beta 4 / Proteasome subunit beta 2 / Proteasome beta 3 subunit / Proteasome subunit alpha5 / Proteasome subunit alpha6 / Proteasome beta-type subunits signature. / Peptidase T1A, proteasome beta-subunit ...Proteasome subunit alpha 1 / Aminohydrolase, N-terminal nucleophile (Ntn) domain / Glutamine Phosphoribosylpyrophosphate, subunit 1, domain 1 / Proteasome subunit beta 4 / Proteasome subunit beta 2 / Proteasome beta 3 subunit / Proteasome subunit alpha5 / Proteasome subunit alpha6 / Proteasome beta-type subunits signature. / Peptidase T1A, proteasome beta-subunit / Proteasome beta-type subunit, conserved site / Proteasome subunit A N-terminal signature / Proteasome alpha-type subunits signature. / Proteasome alpha-subunit, N-terminal domain / Proteasome subunit A N-terminal signature Add an annotation / Proteasome B-type subunit / Proteasome beta-type subunit profile. / : / Proteasome alpha-type subunit / Proteasome alpha-type subunit profile. / Proteasome subunit / Proteasome, subunit alpha/beta / Nucleophile aminohydrolases, N-terminal / 4-Layer Sandwich / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-VYW / Proteasome beta 6 subunit, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit alpha type-5 / Proteasome subunit alpha type / Proteasome alpha 7 subunit, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta ...Chem-VYW / Proteasome beta 6 subunit, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit alpha type-5 / Proteasome subunit alpha type / Proteasome alpha 7 subunit, putative / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit beta / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit alpha type / Proteasome subunit alpha type-1
類似検索 - 構成要素
生物種Leishmania tarentolae (真核生物)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.59 Å
データ登録者Rowland, P.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2023
タイトル: Structure-Guided Design and Synthesis of a Pyridazinone Series of Proteasome Inhibitors.
著者: Michael G Thomas / Kate McGonagle / Paul Rowland / David A Robinson / Peter G Dodd / Isabel Camino-Díaz / Lorna Campbell / Juan Cantizani / Pablo Castañeda / Daniel Conn / Peter D Craggs / ...著者: Michael G Thomas / Kate McGonagle / Paul Rowland / David A Robinson / Peter G Dodd / Isabel Camino-Díaz / Lorna Campbell / Juan Cantizani / Pablo Castañeda / Daniel Conn / Peter D Craggs / Darren Edwards / Liam Ferguson / Andrew Fosberry / Laura Frame / Panchali Goswami / Xiao Hu / Justyna Korczynska / Lorna MacLean / Julio Martin / Nicole Mutter / Maria Osuna-Cabello / Christy Paterson / Imanol Peña / Erika G Pinto / Caterina Pont / Jennifer Riley / Yoko Shishikura / Frederick R C Simeons / Laste Stojanovski / John Thomas / Karolina Wrobel / Robert J Young / Filip Zmuda / Fabio Zuccotto / Kevin D Read / Ian H Gilbert / Maria Marco / Timothy J Miles / Pilar Manzano / Manu De Rycker /
要旨: There is an urgent need for new treatments for Chagas disease, a parasitic infection which mostly impacts South and Central America. We previously reported on the discovery of GSK3494245/DDD01305143, ...There is an urgent need for new treatments for Chagas disease, a parasitic infection which mostly impacts South and Central America. We previously reported on the discovery of GSK3494245/DDD01305143, a preclinical candidate for visceral leishmaniasis which acted through inhibition of the proteasome. A related analogue, active against , showed suboptimal efficacy in an animal model of Chagas disease, so alternative proteasome inhibitors were investigated. Screening a library of phenotypically active analogues against the proteasome identified an active, selective pyridazinone, the development of which is described herein. We obtained a cryo-EM co-structure of proteasome and a key inhibitor and used this to drive optimization of the compounds. Alongside this, optimization of the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) properties afforded a suitable compound for mouse efficacy studies. The outcome of these studies is discussed, alongside future plans to further understand the series and its potential to deliver a new treatment for Chagas disease.
履歴
登録2023年3月30日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02023年8月9日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年8月23日Group: Data collection / Database references
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation_author.identifier_ORCID

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Proteasome subunit alpha type
B: Proteasome subunit alpha type
C: Proteasome subunit alpha type
D: Proteasome subunit alpha type
E: Proteasome alpha 5 subunit, putative
F: Proteasome alpha 1 subunit, putative
G: Proteasome alpha 7 subunit, putative
H: Proteasome subunit beta
I: Proteasome subunit beta
J: Proteasome subunit beta
K: Proteasome subunit beta
L: Proteasome subunit beta
M: Proteasome beta 6 subunit, putative
N: Proteasome subunit beta
O: Proteasome subunit alpha type
P: Proteasome subunit alpha type
Q: Proteasome subunit alpha type
R: Proteasome subunit alpha type
S: Proteasome alpha 5 subunit, putative
T: Proteasome alpha 1 subunit, putative
U: Proteasome alpha 7 subunit, putative
V: Proteasome subunit beta
W: Proteasome subunit beta
X: Proteasome subunit beta
Y: Proteasome subunit beta
Z: Proteasome subunit beta
a: Proteasome beta 6 subunit, putative
b: Proteasome subunit beta
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)848,36530
ポリマ－847,58828
非ポリマー7772
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: microscopy
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551
Buried area123330 Å2
ΔGint-422 kcal/mol
Surface area202550 Å2
非結晶学的対称性 (NCS)NCSドメイン:
IDEns-ID
11
22
33
44
55
66
77
88
99
1010
1111
1212
1313
1414

NCSアンサンブル:
ID
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14

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要素

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Proteasome subunit ... , 10種, 20分子 AOBPCQDRHVIWJXKYLZNb

#1: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 27178.107 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KZP5
#2: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 25179.559 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KGL4
#3: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 32321.438 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KBV2
#4: タンパク質 Proteasome subunit alpha type


分子量: 27821.605 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KXA2
#8: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 30280.010 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KBR2
#9: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 27603.570 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KUX2
#10: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 22470.887 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KQX8
#11: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 23065.291 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KTY7
#12: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 33576.738 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KW57
#14: タンパク質 Proteasome subunit beta


分子量: 24737.232 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KSC5

-
Proteasome alpha ... , 3種, 6分子 ESFTGU

#5: タンパク質 Proteasome alpha 5 subunit, putative


分子量: 38312.316 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KG82
#6: タンパク質 Proteasome alpha 1 subunit, putative


分子量: 47978.633 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640L0A1
#7: タンパク質 Proteasome alpha 7 subunit, putative


分子量: 25591.826 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KJI7

-
タンパク質 / 非ポリマー , 2種, 4分子 Ma

#13: タンパク質 Proteasome beta 6 subunit, putative


分子量: 37676.910 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640K9U9
#15: 化合物 ChemComp-VYW / ~{N}-[3-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-6-oxidanylidene-1-(phenylmethyl)pyridazine-3-carboxamide


分子量: 388.419 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C22H20N4O3

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit in complex with 1-Benzyl-N-(3-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide
タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#11, #13-#14 / 由来: NATURAL
由来(天然)生物種: Leishmania tarentolae (真核生物)
緩衝液pH: 7.5
試料包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES
急速凍結凍結剤: ETHANE

-
電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: FEI TITAN KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 3400 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1800 nm
撮影電子線照射量: 30 e/Å2 / 検出モード: COUNTING
フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON III (4k x 4k)

-
解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1RELION3.1粒子像選択
9REFMAC5.8.0349モデル精密化
13RELION3.1３次元再構成
CTF補正タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION
対称性点対称性: C2 (2回回転対称)
3次元再構成解像度: 2.59 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 94595 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築プロトコル: FLEXIBLE FIT
原子モデル構築詳細: Unpublished model / Source name: Other / タイプ: experimental model
精密化解像度: 2.59→186.18 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.895 / SU B: 6.111 / SU ML: 0.122 / ESU R: 0.235
立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD WITH PHASES
詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
Rfactor反射数%反射
Rwork0.24904 --
obs0.24904 564206 100 %
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso mean: 27.864 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1-0.24 Å2-0.48 Å2-0 Å2
2---0.13 Å2-0 Å2
3----0.11 Å2
精密化ステップサイクル: 1 / 合計: 48930
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
ELECTRON MICROSCOPYr_bond_refined_d0.0160.01249860
ELECTRON MICROSCOPYr_bond_other_d0.0010.01645300
ELECTRON MICROSCOPYr_angle_refined_deg2.1281.6467458
ELECTRON MICROSCOPYr_angle_other_deg0.7411.556105490
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_1_deg8.00356286
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_2_deg17.2810344
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_3_deg17.918108468
ELECTRON MICROSCOPYr_dihedral_angle_4_deg
ELECTRON MICROSCOPYr_chiral_restr0.0860.27516
ELECTRON MICROSCOPYr_gen_planes_refined0.0110.0257574
ELECTRON MICROSCOPYr_gen_planes_other0.0010.029946
ELECTRON MICROSCOPYr_nbd_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_nbd_other
ELECTRON MICROSCOPYr_nbtor_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_nbtor_other
ELECTRON MICROSCOPYr_xyhbond_nbd_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_xyhbond_nbd_other
ELECTRON MICROSCOPYr_metal_ion_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_metal_ion_other
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_vdw_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_vdw_other
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_hbond_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_hbond_other
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_metal_ion_refined
ELECTRON MICROSCOPYr_symmetry_metal_ion_other
ELECTRON MICROSCOPYr_mcbond_it3.6442.28125238
ELECTRON MICROSCOPYr_mcbond_other3.6442.28125238
ELECTRON MICROSCOPYr_mcangle_it5.813.41431492
ELECTRON MICROSCOPYr_mcangle_other5.8113.41431493
ELECTRON MICROSCOPYr_scbond_it5.883.25424622
ELECTRON MICROSCOPYr_scbond_other5.883.25524623
ELECTRON MICROSCOPYr_scangle_it
ELECTRON MICROSCOPYr_scangle_other9.5354.49335961
ELECTRON MICROSCOPYr_long_range_B_refined11.78927.23956406
ELECTRON MICROSCOPYr_long_range_B_other11.78927.2456407
ELECTRON MICROSCOPYr_rigid_bond_restr
ELECTRON MICROSCOPYr_sphericity_free
ELECTRON MICROSCOPYr_sphericity_bonded
Refine LS restraints NCS

Refine-ID: ELECTRON MICROSCOPY

Ens-IDDom-IDAuth asym-ID数タイプRms dev position (Å)Weight position
1010J1557tight positional00.05
1111K1612tight positional00.05
1212L1579tight positional00.05
1313M1702tight positional00.05
1414N1732tight positional00.05
11A1857tight thermal0.170.5
22B1754tight thermal0.180.5
33C2150tight thermal0.250.5
44D1840tight thermal0.470.5
55E1756tight thermal0.260.5
66F1819tight thermal0.240.5
77G1714tight thermal0.210.5
88H1705tight thermal0.150.5
99I1659tight thermal0.420.5
1010J1557tight thermal0.210.5
1111K1612tight thermal0.170.5
1212L1579tight thermal0.140.5
1313M1702tight thermal0.180.5
1414N1732tight thermal0.140.5
LS精密化 シェル解像度: 2.589→2.656 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0 0 -
Rwork0.524 41750 -
obs--100 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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