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-基本情報
登録情報 | データベース: PDB / ID: 8olu | ||||||
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タイトル | Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit in complex with 1-Benzyl-N-(3-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide | ||||||
要素 |
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キーワード | UNKNOWN FUNCTION / Proteasome 20S subunit | ||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 proteasome core complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / proteasomal protein catabolic process / threonine-type endopeptidase activity / proteolysis involved in protein catabolic process / endopeptidase activity / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / nucleus ...proteasome core complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / proteasomal protein catabolic process / threonine-type endopeptidase activity / proteolysis involved in protein catabolic process / endopeptidase activity / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / nucleus / cytoplasm / cytosol 類似検索 - 分子機能 | ||||||
生物種 | Leishmania tarentolae (真核生物) | ||||||
手法 | 電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.59 Å | ||||||
データ登録者 | Rowland, P. | ||||||
資金援助 | 1件
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引用 | ジャーナル: J Med Chem / 年: 2023 タイトル: Structure-Guided Design and Synthesis of a Pyridazinone Series of Proteasome Inhibitors. 著者: Michael G Thomas / Kate McGonagle / Paul Rowland / David A Robinson / Peter G Dodd / Isabel Camino-Díaz / Lorna Campbell / Juan Cantizani / Pablo Castañeda / Daniel Conn / Peter D Craggs / ...著者: Michael G Thomas / Kate McGonagle / Paul Rowland / David A Robinson / Peter G Dodd / Isabel Camino-Díaz / Lorna Campbell / Juan Cantizani / Pablo Castañeda / Daniel Conn / Peter D Craggs / Darren Edwards / Liam Ferguson / Andrew Fosberry / Laura Frame / Panchali Goswami / Xiao Hu / Justyna Korczynska / Lorna MacLean / Julio Martin / Nicole Mutter / Maria Osuna-Cabello / Christy Paterson / Imanol Peña / Erika G Pinto / Caterina Pont / Jennifer Riley / Yoko Shishikura / Frederick R C Simeons / Laste Stojanovski / John Thomas / Karolina Wrobel / Robert J Young / Filip Zmuda / Fabio Zuccotto / Kevin D Read / Ian H Gilbert / Maria Marco / Timothy J Miles / Pilar Manzano / Manu De Rycker / 要旨: There is an urgent need for new treatments for Chagas disease, a parasitic infection which mostly impacts South and Central America. We previously reported on the discovery of GSK3494245/DDD01305143, ...There is an urgent need for new treatments for Chagas disease, a parasitic infection which mostly impacts South and Central America. We previously reported on the discovery of GSK3494245/DDD01305143, a preclinical candidate for visceral leishmaniasis which acted through inhibition of the proteasome. A related analogue, active against , showed suboptimal efficacy in an animal model of Chagas disease, so alternative proteasome inhibitors were investigated. Screening a library of phenotypically active analogues against the proteasome identified an active, selective pyridazinone, the development of which is described herein. We obtained a cryo-EM co-structure of proteasome and a key inhibitor and used this to drive optimization of the compounds. Alongside this, optimization of the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) properties afforded a suitable compound for mouse efficacy studies. The outcome of these studies is discussed, alongside future plans to further understand the series and its potential to deliver a new treatment for Chagas disease. | ||||||
履歴 |
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-構造の表示
構造ビューア | 分子: MolmilJmol/JSmol |
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-ダウンロードとリンク
-ダウンロード
PDBx/mmCIF形式 | 8olu.cif.gz | 1.2 MB | 表示 | PDBx/mmCIF形式 |
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PDB形式 | pdb8olu.ent.gz | 980.4 KB | 表示 | PDB形式 |
PDBx/mmJSON形式 | 8olu.json.gz | ツリー表示 | PDBx/mmJSON形式 | |
その他 | その他のダウンロード |
-検証レポート
文書・要旨 | 8olu_validation.pdf.gz | 1.5 MB | 表示 | wwPDB検証レポート |
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文書・詳細版 | 8olu_full_validation.pdf.gz | 1.6 MB | 表示 | |
XML形式データ | 8olu_validation.xml.gz | 168.5 KB | 表示 | |
CIF形式データ | 8olu_validation.cif.gz | 261.6 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/ol/8olu ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/ol/8olu | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 16963MC M: このデータのモデリングに利用したマップデータ C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
-集合体
登録構造単位 |
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1 |
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非結晶学的対称性 (NCS) | NCSドメイン:
NCSアンサンブル:
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-要素
-Proteasome subunit ... , 10種, 20分子 AOBPCQDRHVIWJXKYLZNb
#1: タンパク質 | 分子量: 27178.107 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KZP5 #2: タンパク質 | 分子量: 25179.559 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KGL4 #3: タンパク質 | 分子量: 32321.438 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KBV2 #4: タンパク質 | 分子量: 27821.605 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KXA2 #8: タンパク質 | 分子量: 30280.010 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KBR2 #9: タンパク質 | 分子量: 27603.570 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KUX2 #10: タンパク質 | 分子量: 22470.887 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KQX8 #11: タンパク質 | 分子量: 23065.291 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KTY7 #12: タンパク質 | 分子量: 33576.738 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KW57 #14: タンパク質 | 分子量: 24737.232 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KSC5 |
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-Proteasome alpha ... , 3種, 6分子 ESFTGU
#5: タンパク質 | 分子量: 38312.316 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KG82 #6: タンパク質 | 分子量: 47978.633 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640L0A1 #7: タンパク質 | 分子量: 25591.826 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640KJI7 |
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-タンパク質 / 非ポリマー , 2種, 4分子 Ma
#13: タンパク質 | 分子量: 37676.910 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 天然 / 由来: (天然) Leishmania tarentolae (真核生物) / 参照: UniProt: A0A640K9U9 #15: 化合物 | |
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-詳細
研究の焦点であるリガンドがあるか | Y |
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-実験情報
-実験
実験 | 手法: 電子顕微鏡法 |
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EM実験 | 試料の集合状態: PARTICLE / 3次元再構成法: 単粒子再構成法 |
-試料調製
構成要素 | 名称: Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit in complex with 1-Benzyl-N-(3-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1-#11, #13-#14 / 由来: NATURAL |
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由来(天然) | 生物種: Leishmania tarentolae (真核生物) |
緩衝液 | pH: 7.5 |
試料 | 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES |
急速凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡撮影
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
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顕微鏡 | モデル: FEI TITAN KRIOS |
電子銃 | 電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM |
電子レンズ | モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 3400 nm / 最小 デフォーカス(公称値): 1800 nm |
撮影 | 電子線照射量: 30 e/Å2 / 検出モード: COUNTING フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON III (4k x 4k) |
-解析
EMソフトウェア |
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CTF補正 | タイプ: PHASE FLIPPING AND AMPLITUDE CORRECTION | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
対称性 | 点対称性: C2 (2回回転対称) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3次元再構成 | 解像度: 2.59 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 94595 / 対称性のタイプ: POINT | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | プロトコル: FLEXIBLE FIT | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
原子モデル構築 | 詳細: Unpublished model / Source name: Other / タイプ: experimental model | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
精密化 | 解像度: 2.59→186.18 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.895 / SU B: 6.111 / SU ML: 0.122 / ESU R: 0.235 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD WITH PHASES 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS
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溶媒の処理 | イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
原子変位パラメータ | Biso mean: 27.864 Å2
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精密化ステップ | サイクル: 1 / 合計: 48930 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
拘束条件 |
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