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万見
- PDB-8gfa: Cryo-EM structure of human TRPV1 in complex with the analgesic dr... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8gfa
タイトルCryo-EM structure of human TRPV1 in complex with the analgesic drug SB-366791
要素Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1
キーワードMEMBRANE PROTEIN / transient receptor potential V family member 1 / TRP / human / channel / inhibition / antagonist / TRPV1 / TRP channels / pain / analgesic / drug / SB-366791 / thermo-TRP / temperature sensation / vanilloid / GDN / detergent / glyco-diosgenin
機能・相同性
機能・相同性情報


chemosensory behavior / temperature-gated ion channel activity / response to capsazepine / negative regulation of establishment of blood-brain barrier / sensory perception of mechanical stimulus / peptide secretion / detection of chemical stimulus involved in sensory perception of pain / smooth muscle contraction involved in micturition / cellular response to temperature stimulus / cellular response to acidic pH ...chemosensory behavior / temperature-gated ion channel activity / response to capsazepine / negative regulation of establishment of blood-brain barrier / sensory perception of mechanical stimulus / peptide secretion / detection of chemical stimulus involved in sensory perception of pain / smooth muscle contraction involved in micturition / cellular response to temperature stimulus / cellular response to acidic pH / fever generation / detection of temperature stimulus involved in thermoception / thermoception / negative regulation of systemic arterial blood pressure / glutamate secretion / chloride channel regulator activity / dendritic spine membrane / TRP channels / excitatory extracellular ligand-gated monoatomic ion channel activity / negative regulation of heart rate / cellular response to ATP / cellular response to alkaloid / calcium ion import across plasma membrane / diet induced thermogenesis / detection of temperature stimulus involved in sensory perception of pain / behavioral response to pain / intracellularly gated calcium channel activity / negative regulation of mitochondrial membrane potential / voltage-gated calcium channel activity / extracellular ligand-gated monoatomic ion channel activity / phosphatidylinositol binding / cellular response to nerve growth factor stimulus / phosphoprotein binding / calcium ion transmembrane transport / microglial cell activation / calcium channel activity / lipid metabolic process / response to peptide hormone / positive regulation of nitric oxide biosynthetic process / transmembrane signaling receptor activity / cellular response to tumor necrosis factor / cellular response to heat / positive regulation of cytosolic calcium ion concentration / postsynaptic membrane / protein homotetramerization / cell surface receptor signaling pathway / calmodulin binding / positive regulation of apoptotic process / external side of plasma membrane / neuronal cell body / negative regulation of transcription by RNA polymerase II / ATP binding / identical protein binding / membrane / metal ion binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1-4 / Transient receptor potential cation channel subfamily V / Ankyrin repeat / Ankyrin repeats (3 copies) / Ankyrin repeat profile. / Ankyrin repeat region circular profile. / ankyrin repeats / Ankyrin repeat / Ankyrin repeat-containing domain superfamily / Ion transport domain / Ion transport protein
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-DU0 / Chem-POV / Chem-ZEI / Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法電子顕微鏡法 / 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.29 Å
データ登録者Neuberger, A. / Nadezhdin, K.D. / Sobolevsky, A.I.
資金援助 米国, ドイツ, 5件
組織認可番号国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)R01 CA206573 米国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)R01 NS083660 米国
National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH/NINDS)R01 NS107253 米国
National Institutes of Health/National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIH/NIAMS)R01 AR078814 米国
German Research Foundation (DFG)464295817 ドイツ
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: Human TRPV1 structure and inhibition by the analgesic SB-366791.
著者: Arthur Neuberger / Mai Oda / Yury A Nikolaev / Kirill D Nadezhdin / Elena O Gracheva / Sviatoslav N Bagriantsev / Alexander I Sobolevsky /
要旨: Pain therapy has remained conceptually stagnant since the opioid crisis, which highlighted the dangers of treating pain with opioids. An alternative addiction-free strategy to conventional painkiller- ...Pain therapy has remained conceptually stagnant since the opioid crisis, which highlighted the dangers of treating pain with opioids. An alternative addiction-free strategy to conventional painkiller-based treatment is targeting receptors at the origin of the pain pathway, such as transient receptor potential (TRP) ion channels. Thus, a founding member of the vanilloid subfamily of TRP channels, TRPV1, represents one of the most sought-after pain therapy targets. The need for selective TRPV1 inhibitors extends beyond pain treatment, to other diseases associated with this channel, including psychiatric disorders. Here we report the cryo-electron microscopy structures of human TRPV1 in the apo state and in complex with the TRPV1-specific nanomolar-affinity analgesic antagonist SB-366791. SB-366791 binds to the vanilloid site and acts as an allosteric hTRPV1 inhibitor. SB-366791 binding site is supported by mutagenesis combined with electrophysiological recordings and can be further explored to design new drugs targeting TRPV1 in disease conditions.
履歴
登録2023年3月7日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02023年5月10日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年10月23日Group: Data collection / Structure summary
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / em_admin / pdbx_entry_details / pdbx_modification_feature
Item: _em_admin.last_update / _pdbx_entry_details.has_protein_modification

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1
B: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1
C: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1
D: Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)528,92850
ポリマ－498,3014
非ポリマー30,62746
水1,892105
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_5551

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要素

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タンパク質 , 1種, 4分子 ABCD

#1: タンパク質
Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 / TrpV1 / Capsaicin receptor / Osm-9-like TRP channel 1 / OTRPC1 / Vanilloid receptor 1


分子量: 124575.281 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: TRPV1, VR1 / プラスミド: pEG BacMam / 細胞株 (発現宿主): HEK293 / 発現宿主: Homo sapiens (ヒト) / Variant (発現宿主): suspension-adapted cells / 参照: UniProt: Q8NER1

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非ポリマー , 5種, 151分子

#2: 化合物...
ChemComp-POV / (2S)-3-(hexadecanoyloxy)-2-[(9Z)-octadec-9-enoyloxy]propyl 2-(trimethylammonio)ethyl phosphate / POPC


分子量: 760.076 Da / 分子数: 36 / 由来タイプ: 合成 / 式: C42H82NO8P / コメント: リン脂質*YM
#3: 化合物
ChemComp-ZEI / (2E)-3-(4-chlorophenyl)-N-(3-methoxyphenyl)prop-2-enamide / SB-366791 / SB-366791


分子量: 287.741 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C16H14ClNO2 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物
ChemComp-DU0 / 2-[2-[(1~{S},2~{S},4~{S},5'~{R},6~{R},7~{S},8~{R},9~{S},12~{S},13~{R},16~{S})-5',7,9,13-tetramethylspiro[5-oxapentacyclo[10.8.0.0^{2,9}.0^{4,8}.0^{13,18}]icos-18-ene-6,2'-oxane]-16-yl]oxyethyl]propane-1,3-diol


分子量: 516.752 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C32H52O5
#5: 化合物 ChemComp-NA / SODIUM ION / ナトリウムカチオン


分子量: 22.990 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: Na
#6: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 105 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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詳細

研究の焦点であるリガンドがあるかY
Has protein modificationY

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実験情報

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実験

実験手法: 電子顕微鏡法
EM実験試料の集合状態: PARTICLE / ３次元再構成法: 単粒子再構成法

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試料調製

構成要素名称: sample 1 / タイプ: COMPLEX / Entity ID: #1 / 由来: RECOMBINANT
分子量値: 0.09497 MDa / 実験値: NO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
由来(組換発現)生物種: Homo sapiens (ヒト) / 細胞: Human embryonic kidney 293 / プラスミド: pEG BacMam
緩衝液pH: 8
緩衝液成分
ID濃度名称式Buffer-ID
1150 mMsodium chlorideNaCl1
220 mMtris(hydroxymethyl)aminomethane1
31 mMbeta-Mercaptoethanol1
40.01 %glyco-diosgenin (GDN)1
50.121 mMSB-3667911
試料濃度: 3 mg/ml / 包埋: NO / シャドウイング: NO / 染色: NO / 凍結: YES / 詳細: human TRPV1
試料支持グリッドの材料: GOLD / グリッドのサイズ: 300 divisions/in. / グリッドのタイプ: UltrAuFoil R1.2/1.3
急速凍結装置: FEI VITROBOT MARK IV / 凍結剤: ETHANE / 湿度: 100 % / 凍結前の試料温度: 277 K

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電子顕微鏡撮影

実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company
顕微鏡モデル: TFS KRIOS
電子銃電子線源: FIELD EMISSION GUN / 加速電圧: 300 kV / 照射モード: FLOOD BEAM
電子レンズモード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 1500 nm / 最小 デフォーカス（公称値）: 750 nm / Cs: 2.7 mm
撮影平均露光時間: 1.87 sec. / 電子線照射量: 60 e/Å2 / フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 4188
画像スキャン横: 5760 / 縦: 4092

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解析

EMソフトウェア
ID名称バージョンカテゴリ
1cryoSPARC粒子像選択
4cryoSPARCCTF補正
7Coot0.9.8.1モデルフィッティング
9cryoSPARC初期オイラー角割当
10cryoSPARC最終オイラー角割当
11cryoSPARC分類
12cryoSPARC３次元再構成
13PHENIX1.19.2モデル精密化
CTF補正タイプ: NONE
粒子像の選択選択した粒子像数: 1988636
3次元再構成解像度: 2.29 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 粒子像の数: 67470 / 対称性のタイプ: POINT
原子モデル構築空間: REAL
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
ELECTRON MICROSCOPYf_bond_d0.01339980
ELECTRON MICROSCOPYf_angle_d1.17972712
ELECTRON MICROSCOPYf_dihedral_angle_d13.87816008
ELECTRON MICROSCOPYf_chiral_restr0.0962760
ELECTRON MICROSCOPYf_plane_restr0.0075492

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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