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- PDB-8er6: FKBP12-FRB in Complex with Compound 11 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8er6
タイトルFKBP12-FRB in Complex with Compound 11
要素
  • Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A
  • non-specific serine/threonine protein kinase
キーワードCOMPLEX (ISOMERASE/KINASE) / Antitumor / mTORC1 / COMPLEX (ISOMERASE-KINASE) complex
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of nucleobase-containing compound metabolic process / response to chemical / positive regulation of response to stimulus / macrolide binding / TORC1 complex / activin receptor binding / regulation of skeletal muscle contraction by regulation of release of sequestered calcium ion / regulation of cellular response to stress / cytoplasmic side of membrane / transforming growth factor beta receptor binding ...regulation of nucleobase-containing compound metabolic process / response to chemical / positive regulation of response to stimulus / macrolide binding / TORC1 complex / activin receptor binding / regulation of skeletal muscle contraction by regulation of release of sequestered calcium ion / regulation of cellular response to stress / cytoplasmic side of membrane / transforming growth factor beta receptor binding / TGFBR1 LBD Mutants in Cancer / type I transforming growth factor beta receptor binding / negative regulation of activin receptor signaling pathway / signaling receptor inhibitor activity / heart trabecula formation / I-SMAD binding / regulation of amyloid precursor protein catabolic process / terminal cisterna / ryanodine receptor complex / 'de novo' protein folding / ventricular cardiac muscle tissue morphogenesis / FK506 binding / TGF-beta receptor signaling activates SMADs / positive regulation of protein metabolic process / response to stress / mTORC1-mediated signalling / Calcineurin activates NFAT / regulation of immune response / heart morphogenesis / supramolecular fiber organization / regulation of cardiac muscle contraction by regulation of the release of sequestered calcium ion / sarcoplasmic reticulum membrane / T cell activation / peptidyl-serine phosphorylation / TGF-beta receptor signaling in EMT (epithelial to mesenchymal transition) / sarcoplasmic reticulum / peptidylprolyl isomerase / peptidyl-prolyl cis-trans isomerase activity / calcium channel regulator activity / negative regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway / protein maturation / Z disc / SARS-CoV-1 activates/modulates innate immune responses / regulation of protein localization / protein refolding / protein folding / Potential therapeutics for SARS / amyloid fibril formation / transmembrane transporter binding / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / non-specific serine/threonine protein kinase / protein serine/threonine kinase activity / protein-containing complex binding / ATP binding / membrane / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
FKBP12-rapamycin binding domain / Serine/threonine-protein kinase TOR / FKBP12-rapamycin binding domain superfamily / FKBP12-rapamycin binding domain / Chitinase A; domain 3 - #40 / FATC domain / PIK-related kinase, FAT / FAT domain / FATC / FATC domain ...FKBP12-rapamycin binding domain / Serine/threonine-protein kinase TOR / FKBP12-rapamycin binding domain superfamily / FKBP12-rapamycin binding domain / Chitinase A; domain 3 - #40 / FATC domain / PIK-related kinase, FAT / FAT domain / FATC / FATC domain / PIK-related kinase / FAT domain profile. / FATC domain profile. / : / Chitinase A; domain 3 / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 1. / Phosphatidylinositol 3/4-kinase, conserved site / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases signature 2. / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain / FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain superfamily / Phosphoinositide 3-kinase, catalytic domain / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinase / Phosphatidylinositol 3- and 4-kinases catalytic domain profile. / Phosphatidylinositol 3-/4-kinase, catalytic domain / Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase domain superfamily / Roll / Protein kinase-like domain superfamily / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-XYU / non-specific serine/threonine protein kinase / Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.81 Å
データ登録者Tomlinson, A.C.A. / Yano, J.K.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用
ジャーナル: J Med Chem / 年: 2023
タイトル: Discovery of RMC-5552, a Selective Bi-Steric Inhibitor of mTORC1, for the Treatment of mTORC1-Activated Tumors.
著者: G Leslie Burnett / Yu C Yang / James B Aggen / Jennifer Pitzen / Micah K Gliedt / Chris M Semko / Abby Marquez / James W Evans / Gang Wang / Walter S Won / Aidan C A Tomlinson / Gert Kiss / ...著者: G Leslie Burnett / Yu C Yang / James B Aggen / Jennifer Pitzen / Micah K Gliedt / Chris M Semko / Abby Marquez / James W Evans / Gang Wang / Walter S Won / Aidan C A Tomlinson / Gert Kiss / Christos Tzitzilonis / Arun P Thottumkara / James Cregg / Kevin T Mellem / Jong S Choi / Julie C Lee / Yongyuan Zhao / Bianca J Lee / Justin G Meyerowitz / John E Knox / Jingjing Jiang / Zhican Wang / David Wildes / Zhengping Wang / Mallika Singh / Jacqueline A M Smith / Adrian L Gill /
要旨: Hyperactivation of mTOR kinase by mutations in the PI3K/mTOR pathway or by crosstalk with other mutant cancer drivers, such as RAS, is a feature of many tumors. Multiple allosteric inhibitors of ...Hyperactivation of mTOR kinase by mutations in the PI3K/mTOR pathway or by crosstalk with other mutant cancer drivers, such as RAS, is a feature of many tumors. Multiple allosteric inhibitors of mTORC1 and orthosteric dual inhibitors of mTORC1 and mTORC2 have been developed as anticancer drugs, but their clinical utility has been limited. To address these limitations, we have developed a novel class of "bi-steric inhibitors" that interact with both the orthosteric and the allosteric binding sites in order to deepen the inhibition of mTORC1 while also preserving selectivity for mTORC1 over mTORC2. In this report, we describe the discovery and preclinical profile of the development candidate RMC-5552 and the in vivo preclinical tool compound RMC-6272. We also present evidence that selective inhibition of mTORC1 in combination with covalent inhibition of KRAS shows increased antitumor activity in a preclinical model of mutant NSCLC that exhibits resistance to KRAS inhibitor monotherapy.
履歴
登録2022年10月11日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02022年12月28日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年1月25日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.year / _citation_author.identifier_ORCID
改定 1.22023年10月25日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A
B: non-specific serine/threonine protein kinase
C: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A
D: non-specific serine/threonine protein kinase
E: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A
F: non-specific serine/threonine protein kinase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)72,48710
ポリマ－69,6766
非ポリマー2,8114
水45025
1
A: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A
B: non-specific serine/threonine protein kinase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)24,1423
ポリマ－23,2252
非ポリマー9161
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
C: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A
D: non-specific serine/threonine protein kinase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)24,2044
ポリマ－23,2252
非ポリマー9782
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
3
E: Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A
F: non-specific serine/threonine protein kinase
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)24,1423
ポリマ－23,2252
非ポリマー9161
水362
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)125.309, 125.309, 252.851
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 120.000
Int Tables number181
Space group name H-MP6422
Space group name HallP642(x,y,z+1/6)
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: x-y,x,z+2/3
#3: y,-x+y,z+1/3
#4: -y,x-y,z+1/3
#5: -x+y,-x,z+2/3
#6: x-y,-y,-z
#7: -x,-x+y,-z+2/3
#8: -x,-y,z
#9: y,x,-z+1/3
#10: -y,-x,-z+1/3
#11: -x+y,y,-z
#12: x,x-y,-z+2/3

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要素

#1: タンパク質 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A / PPIase FKBP1A / 12 kDa FK506-binding protein / 12 kDa FKBP / FKBP-12 / Calstabin-1 / FK506-binding ...PPIase FKBP1A / 12 kDa FK506-binding protein / 12 kDa FKBP / FKBP-12 / Calstabin-1 / FK506-binding protein 1A / FKBP-1A / Immunophilin FKBP12 / Rotamase


分子量: 11836.508 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: FKBP1A, FKBP1, FKBP12 / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌) / 参照: UniProt: P62942, peptidylprolyl isomerase
#2: タンパク質 non-specific serine/threonine protein kinase


分子量: 11388.987 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: MTOR / 発現宿主: Escherichia coli (大腸菌)
参照: UniProt: B1AKP8, non-specific serine/threonine protein kinase
#3: 化合物 ChemComp-XYU / (3S,5R,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,30R,34aS)-5,9,27-trihydroxy-3-{(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl}-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-5,6,9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-octadecahydro-3H-23,27-epoxypyrido[2,1-c][1,4]oxazacyclohentriacontine-1,11,28,29(4H,31H)-tetrone


分子量: 916.188 Da / 分子数: 3 / 由来タイプ: 合成 / 式: C51H81NO13 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#4: 化合物 ChemComp-EDO / 1,2-ETHANEDIOL / ETHYLENE GLYCOL


分子量: 62.068 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C2H6O2
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 25 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 4.11 Å3/Da / 溶媒含有率: 70.09 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / 詳細: 3.0-3.3 M sodium formate and 0.1 M HEPES pH 7.0-7.5 / PH範囲: 7.0-7.5

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X06DA / 波長: 0.99992 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 2M-F / 検出器: PIXEL / 日付: 2017年9月29日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.99992 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.81→45.84 Å / Num. obs: 28386 / % possible obs: 96.5 % / 冗長度: 5.4 % / Biso Wilson estimate: 68.07 Å2 / Rrim(I) all: 0.077 / Rsym value: 0.071 / Net I/σ(I): 15.55
反射 シェル解像度: 2.81→2.911 Å / Mean I/σ(I) obs: 3.48 / Num. unique obs: 2837 / Rrim(I) all: 0.489 / Rsym value: 0.448

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.20.1_4487精密化
XDSデータ削減
XSCALEデータスケーリング
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 1FAP

1fap


解像度: 2.81→45.84 Å / SU ML: 0.3167 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.35 / 位相誤差: 23.3003
立体化学のターゲット値: GeoStd + Monomer Library + CDL v1.2
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2241 669 2.36 %
Rwork0.2007 27700 -
obs0.2013 28369 96.46 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.1 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 74.5 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.81→45.84 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4896 0 199 25 5120
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.01255255
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d1.59517095
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0952738
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.0062914
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d16.5312035
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
2.81-3.030.3291490.30135525X-RAY DIFFRACTION98.83
3.03-3.330.32441280.26445584X-RAY DIFFRACTION98.91
3.33-3.810.24681350.22315559X-RAY DIFFRACTION98.07
3.81-4.80.18541320.16545435X-RAY DIFFRACTION94.64
4.8-45.840.19111250.17715597X-RAY DIFFRACTION92.19
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
11.347629669080.183094008547-0.3407510585731.806694717-0.1433015712991.53763738177-0.424498228161-0.102908342751-0.9355033202320.04352901640540.120420982852-0.9126735968041.036761944650.36790825804-0.001797995320550.8865069823060.06792368449330.1051776409820.557812916997-0.01594289753981.18192950181-25.10615.844-0.055
22.237140520551.70649326173-0.05889763484623.171371288010.2608965521712.21151671897-0.05435997990910.0212641488486-0.19942893636-0.3358160004190.130781340618-0.1994598940440.177794839440.17594248616-1.63274238919E-80.461730336365-0.00444784627554-0.02268022284580.537681427378-0.01194888871480.520603389255-26.75541.120.633
32.88735411320.5720035374030.5303083636681.20463952470.2939585371290.7559276231110.0456628094234-0.278253522224-0.117501081738-0.2879585781790.0629498532727-0.354608925399-0.07493861206820.186018070023-1.892089683380.69786193363-0.09699930257340.1575410593310.514574603722-0.0244875079530.539327175136-47.74516.701-18.909
42.63839991321-0.703113230763-1.137634413572.056521232880.2576537544631.540459302850.1661934235640.212509002784-0.0540037246751-0.305446402407-0.02201555452440.132166387567-0.226855902894-0.096968175262-9.948928661310.7946805665760.00688596749085-0.03022008237190.572551823619-0.01442740943340.475883522511-72.57720.621-20.744
53.165035655050.110809634002-0.502004168652.776762629710.9674867462312.155358062150.221030400549-0.1802658455530.103647497444-0.125263159871-0.043634697368-0.189494777022-0.8327316383721.322903774440.02553161449130.485255218427-0.1390829561680.05005209995021.20646782033-0.07591512529060.485139361165-61.37853.678-37.628
63.807858496581.0644214432-0.1675888759642.36920973270.03057554609392.64894319628-0.2537150293860.583185850826-0.2373757236650.01956927598580.259686633494-0.119594905726-0.003619683541960.4932334107750.006157364631990.38907072621-0.04716759629-0.006412384569240.77800097301-0.1298920614380.52272925266-69.26251.989-13.788
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1( CHAIN A AND RESID 2:108 )A2 - 108
2X-RAY DIFFRACTION2( CHAIN B AND RESID 2018:2112 )B2018 - 2112
3X-RAY DIFFRACTION3( CHAIN C AND RESID 2:108 )C2 - 108
4X-RAY DIFFRACTION4( CHAIN D AND RESID 2018:2112 )D2018 - 2112
5X-RAY DIFFRACTION5( CHAIN E AND RESID 2:108 )E2 - 108
6X-RAY DIFFRACTION6( CHAIN F AND RESID 2018:2112 )F2018 - 2112

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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