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- PDB-8br7: Discovery of IRAK4 Inhibitors BAY1834845 and BAY1830839 -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 8br7
タイトルDiscovery of IRAK4 Inhibitors BAY1834845 and BAY1830839
要素Interleukin-1 receptor-associated kinase 4
キーワードTRANSFERASE / IRAK4 / KINASE
機能・相同性
機能・相同性情報


IRAK4 deficiency (TLR5) / MyD88 dependent cascade initiated on endosome / TRAF6 mediated induction of NFkB and MAP kinases upon TLR7/8 or 9 activation / MyD88 cascade initiated on plasma membrane / Toll signaling pathway / neutrophil migration / interleukin-33-mediated signaling pathway / toll-like receptor 9 signaling pathway / neutrophil mediated immunity / interleukin-1 receptor binding ...IRAK4 deficiency (TLR5) / MyD88 dependent cascade initiated on endosome / TRAF6 mediated induction of NFkB and MAP kinases upon TLR7/8 or 9 activation / MyD88 cascade initiated on plasma membrane / Toll signaling pathway / neutrophil migration / interleukin-33-mediated signaling pathway / toll-like receptor 9 signaling pathway / neutrophil mediated immunity / interleukin-1 receptor binding / interleukin-1-mediated signaling pathway / MyD88-dependent toll-like receptor signaling pathway / IRAK4 deficiency (TLR2/4) / MyD88:MAL(TIRAP) cascade initiated on plasma membrane / toll-like receptor 4 signaling pathway / toll-like receptor signaling pathway / extrinsic component of plasma membrane / JNK cascade / TRAF6 mediated IRF7 activation in TLR7/8 or 9 signaling / positive regulation of smooth muscle cell proliferation / cytokine-mediated signaling pathway / Interleukin-1 signaling / PIP3 activates AKT signaling / kinase activity / PI5P, PP2A and IER3 Regulate PI3K/AKT Signaling / positive regulation of canonical NF-kappaB signal transduction / cellular response to lipopolysaccharide / endosome membrane / non-specific serine/threonine protein kinase / intracellular signal transduction / protein serine kinase activity / innate immune response / protein serine/threonine kinase activity / protein kinase binding / magnesium ion binding / cell surface / extracellular space / ATP binding / nucleus / plasma membrane / cytoplasm / cytosol
類似検索 - 分子機能
Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 / IRAK4, Death domain / : / Death-like domain superfamily / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-R6R / Interleukin-1 receptor-associated kinase 4
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.119 Å
データ登録者Schafer, M. / Bothe, U. / Schmidt, N. / Gunther, J. / Nubbemeyer, R. / Siebeneicher, H. / Ring, S. / Boemer, U. / Peters, M. / Denner, K. ...Schafer, M. / Bothe, U. / Schmidt, N. / Gunther, J. / Nubbemeyer, R. / Siebeneicher, H. / Ring, S. / Boemer, U. / Peters, M. / Denner, K. / Himmel, H. / Sutter, A. / Terebesi, I. / Lange, M. / Wenger, A.M. / Guimond, N. / Thaler, T. / Platzek, J. / Eberspaecher, U. / Steuber, H. / Steinmeyer, A. / Zollner, T.M.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2024
タイトル: Discovery of IRAK4 Inhibitors BAY1834845 (Zabedosertib) and BAY1830839 .
著者: Bothe, U. / Gunther, J. / Nubbemeyer, R. / Siebeneicher, H. / Ring, S. / Bomer, U. / Peters, M. / Rausch, A. / Denner, K. / Himmel, H. / Sutter, A. / Terebesi, I. / Lange, M. / Wengner, A.M. ...著者: Bothe, U. / Gunther, J. / Nubbemeyer, R. / Siebeneicher, H. / Ring, S. / Bomer, U. / Peters, M. / Rausch, A. / Denner, K. / Himmel, H. / Sutter, A. / Terebesi, I. / Lange, M. / Wengner, A.M. / Guimond, N. / Thaler, T. / Platzek, J. / Eberspacher, U. / Schafer, M. / Steuber, H. / Zollner, T.M. / Steinmeyer, A. / Schmidt, N.
履歴
登録2022年11月22日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02024年1月31日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12024年2月7日Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
AAA: Interleukin-1 receptor-associated kinase 4
BBB: Interleukin-1 receptor-associated kinase 4
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)67,5984
ポリマ－66,5732
非ポリマー1,0252
水73941
1
AAA: Interleukin-1 receptor-associated kinase 4
ヘテロ分子


  • 登録者が定義した集合体
  • 33.8 kDa, 1 ポリマー
分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)33,7992
ポリマ－33,2871
非ポリマー5131
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
2
BBB: Interleukin-1 receptor-associated kinase 4
ヘテロ分子


  • 登録者が定義した集合体
  • 33.8 kDa, 1 ポリマー
分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)33,7992
ポリマ－33,2871
非ポリマー5131
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
単位格子
Length a, b, c (Å)87.258, 117.970, 139.861
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number23
Space group name H-MI222
Components on special symmetry positions
IDモデル要素
11BBB-619-

HOH

-
要素

#1: タンパク質 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 / IRAK-4 / Renal carcinoma antigen NY-REN-64


分子量: 33286.582 Da / 分子数: 2 / 変異: K400A, E401A, E402A / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: IRAK4
発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
参照: UniProt: Q9NWZ3, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: 化合物 ChemComp-R6R / 3-nitro-~{N}-[2-[2-oxidanylidene-2-[4-(phenylcarbonyl)piperazin-1-yl]ethyl]indazol-5-yl]benzamide


分子量: 512.517 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C27H24N6O5 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 41 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.7 Å3/Da / 溶媒含有率: 54.5 %
結晶化温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法
詳細: 0.1M sodium acetate buffer at pH 4.9, 1.5-1.7M ammonium citrate and 0.02M hexaaminecobalt(III)chloride

-
データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: PETRA III, EMBL c/o DESY / ビームライン: P14 (MX2) / 波長: 0.9763 Å
検出器タイプ: DECTRIS EIGER X 16M / 検出器: PIXEL / 日付: 2021年10月4日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 0.9763 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.119→19.77 Å / Num. obs: 35635 / % possible obs: 86.2 % / 冗長度: 6.49 % / CC1/2: 0.999 / Rrim(I) all: 0.115 / Net I/σ(I): 16.69
反射 シェル解像度: 2.12→2.25 Å / Mean I/σ(I) obs: 1.66 / Num. unique obs: 5751 / CC1/2: 0.701

-
解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.8.0267精密化
XDSデータ削減
XSCALEデータスケーリング
MOLREP位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: in house model

解像度: 2.119→19.768 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.949 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.93 / WRfactor Rfree: 0.272 / WRfactor Rwork: 0.219 / SU B: 10.535 / SU ML: 0.245 / Average fsc free: 0.7544 / Average fsc work: 0.7705 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 0.285 / ESU R Free: 0.237 / 詳細: Hydrogens have been added in their riding positions
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2879 1782 5.001 %
Rwork0.2387 33851 -
all0.241 --
obs-35633 86.176 %
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK BULK SOLVENT
原子変位パラメータBiso mean: 60.235 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--1.059 Å2-0 Å2-0 Å2
2--4.994 Å20 Å2
3----3.935 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.119→19.768 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4344 0 76 41 4461
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0040.0134498
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d0.0010.0164264
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg1.2391.6636075
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg1.111.5939790
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg5.9935542
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg34.30324.072221
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg14.97215801
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg19.5931518
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.0440.2585
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0040.025015
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other0.0010.02937
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined0.1850.2994
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_nbd_other0.1770.24295
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined0.1560.22197
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_nbtor_other0.0740.22048
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined0.1340.2125
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_xyhbond_nbd_other0.0250.24
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_nbd_refined0.2390.225
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other0.2210.2100
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_xyhbond_nbd_refined0.260.27
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other0.1050.22
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it7.2696.0512195
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other7.2676.0512194
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it9.91413.5812728
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other9.91313.5822729
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it8.0166.7452303
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other7.9996.7442300
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it11.66614.7623347
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other11.63914.7613343
X-RAY DIFFRACTIONr_lrange_it14.2475.6434990
X-RAY DIFFRACTIONr_lrange_other14.25575.6584988
LS精密化 シェル

Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION / Total num. of bins used: 20

解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRfactor allNum. reflection allFsc freeFsc work% reflection obs (%)WRfactor Rwork
2.119-2.1730.3961470.40328010.40329830.3070.34398.82670.375
2.173-2.2320.3971400.40226620.40229140.3950.37796.15650.369
2.232-2.2960.412110.4971940.49328470.4470.4457.20060.475
2.296-2.3660.3671380.34126220.34327600.6580.6471000.301
2.366-2.4420.3161320.29525220.29626540.7410.7671000.257
2.442-2.5260.3541300.30824600.3125940.7370.76799.84580.264
2.526-2.620.3041250.26623850.26825120.8460.8599.92040.228
2.62-2.7250.334510.3279530.32724150.8510.82341.57350.267
2.725-2.8440.3691150.26321990.26823140.8180.8661000.229
2.844-2.980.2771120.23321250.23622370.8890.9041000.204
2.98-3.1370.3091050.23120000.23621050.8710.9021000.206
3.137-3.3220.3031010.2519200.25320210.8550.8871000.228
3.322-3.5440.37660.25612460.26218990.8380.88269.0890.226
3.544-3.8180.342650.26612300.26917830.8680.89172.63040.234
3.818-4.1670.238640.22312200.22416480.9260.92177.91260.196
4.167-4.6330.221750.17414350.17615100.9420.9561000.183
4.633-5.3010.207670.17912710.18113380.9510.9531000.187
5.301-6.3790.323590.21811190.22311780.9140.9391000.232
6.379-8.5850.245470.2038850.2059320.9410.9471000.225
8.585-19.7680.23320.1936020.1956380.9480.96199.3730.242

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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