PDB-8br5: Discovery of IRAK4 Inhibitor 41

IDまたはキーワード:

登録情報

データベース: PDB / ID: 8br5

タイトル

Discovery of IRAK4 Inhibitor 41

要素

Interleukin-1 receptor-associated kinase 4

キーワード

TRANSFERASE / IRAK4 / KINASE

機能・相同性

機能・相同性情報

MyD88 dependent cascade initiated on endosome / IRAK4 deficiency (TLR5) / TRAF6 mediated induction of NFkB and MAP kinases upon TLR7/8 or 9 activation / MyD88 cascade initiated on plasma membrane / Toll signaling pathway / interleukin-33-mediated signaling pathway / neutrophil migration / toll-like receptor 9 signaling pathway / neutrophil mediated immunity / interleukin-1 receptor binding ...
類似検索 - 分子機能

生物種

Homo sapiens (ヒト)

手法

X線回折 /

シンクロトロン /

分子置換 / 解像度: 2.7 Å

データ登録者

Schafer, M. / Bothe, U. / Schmidt, N. / Gunther, J. / Nubbemeyer, R. / Siebeneicher, H. / Ring, S. / Boemer, U. / Peters, M. / Denner, K. ...

資金援助

1件

引用

ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2024
タイトル: Discovery of IRAK4 Inhibitors BAY1834845 (Zabedosertib) and BAY1830839 .
著者: Bothe, U. / Gunther, J. / Nubbemeyer, R. / Siebeneicher, H. / Ring, S. / Bomer, U. / Peters, M. / Rausch, A. / Denner, K. / Himmel, H. / Sutter, A. / Terebesi, I. / Lange, M. / Wengner, A.M. ...

履歴

登録	2022年11月22日	登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.0	2024年1月31日	Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.1	2024年2月7日	Group: Database references / カテゴリ: citation / citation_author Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title / _citation_author.identifier_ORCID

構造ビューア	分子: MolmilJmol/JSmol

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その他	その他のダウンロード

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検証レポート

文書・要旨	8br5_validation.pdf.gz	1.5 MB	表示	wwPDB検証レポート
文書・詳細版	8br5_full_validation.pdf.gz	1.5 MB	表示
XML形式データ	8br5_validation.xml.gz	44.2 KB	表示
CIF形式データ	8br5_validation.cif.gz	57.6 KB	表示
アーカイブディレクトリ	https://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/br/8br5 ftp://data.pdbj.org/pub/pdb/validation_reports/br/8br5	HTTPS FTP

-
関連構造データ

関連構造データ	8atbC 8atlC 8atnC 8br6C 8br7C C: 同じ文献を引用 (文献)
類似構造データ	類似検索 - 機能・相同性F&H 検索類似検索 - 機能F&H 検索類似検索 - 相同性F&H 検索

-
リンク

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「今月の分子」の関連する項目	#143 - 2011年11月 Toll様受容体 (Toll-like Receptors) 類似性 (4) #83 - 2006年11月フィブリン (Fibrin) 類似性 (2) #177 - 2014年9月アポトソーム (Apoptosomes) 類似性 (1) #134 - 2011年2月インテグリン (Integrin) 類似性 (2) #209 - 2017年5月組織グルタミン転移酵素とセリアック病 (Tissue Transglutaminase and Celiac Disease) 類似性 (2) #60 - 2004年12月ユビキチン (Ubiquitin) 類似性 (1) #122 - 2010年2月エンハンセオソーム (Enhanceosome) 類似性 (2) #56 - 2004年8月カスパーゼ (Caspases) 類似性 (1) #224 - 2018年8月レグマイン (Legumain) 類似性 (1) #68 - 2005年8月神経栄養因子 (Neurotrophins) 類似性 (1) #234 - 2019年6月 MDM2とがん (MDM2 and Cancer) 類似性 (1)

PDBのページ

PDBj /

wwPDB /

NCBI

「今月の分子」の関連する項目

#143 - 2011年11月
Toll様受容体 (Toll-like Receptors)
類似性 (4)
#83 - 2006年11月
フィブリン (Fibrin)
類似性 (2)
#177 - 2014年9月
アポトソーム (Apoptosomes)
類似性 (1)
#134 - 2011年2月
インテグリン (Integrin)
類似性 (2)
#209 - 2017年5月
組織グルタミン転移酵素とセリアック病 (Tissue Transglutaminase and Celiac Disease)
類似性 (2)
#60 - 2004年12月
ユビキチン (Ubiquitin)
類似性 (1)
#122 - 2010年2月
エンハンセオソーム (Enhanceosome)
類似性 (2)
#56 - 2004年8月
カスパーゼ (Caspases)
類似性 (1)
#224 - 2018年8月
レグマイン (Legumain)
類似性 (1)
#68 - 2005年8月
神経栄養因子 (Neurotrophins)
類似性 (1)
#234 - 2019年6月
MDM2とがん (MDM2 and Cancer)
類似性 (1)

登録構造単位

AAA: Interleukin-1 receptor-associated kinase 4

BBB: Interleukin-1 receptor-associated kinase 4

CCC: Interleukin-1 receptor-associated kinase 4

DDD: Interleukin-1 receptor-associated kinase 4

ヘテロ分子

137 kDa, 4 ポリマー
Omokage検索でこの集合体の類似形状データを探す (詳細)

1

AAA: Interleukin-1 receptor-associated kinase 4

ヘテロ分子

登録者が定義した集合体
34.2 kDa, 1 ポリマー

2

BBB: Interleukin-1 receptor-associated kinase 4

ヘテロ分子

登録者が定義した集合体
34.2 kDa, 1 ポリマー

3

CCC: Interleukin-1 receptor-associated kinase 4

ヘテロ分子

登録者が定義した集合体
34.2 kDa, 1 ポリマー

4

DDD: Interleukin-1 receptor-associated kinase 4

ヘテロ分子

登録者が定義した集合体
34.2 kDa, 1 ポリマー

単位格子

Length a, b, c (Å)	143.214, 141.199, 87.919
Angle α, β, γ (deg.)	90.000, 124.458, 90.000
Int Tables number	5
Space group name H-M	C121

非結晶学的対称性 (NCS)

NCSドメイン:

ID	Ens-ID	詳細
1	1	AAA
2	1	BBB
3	2	AAA
4	2	CCC
5	3	AAA
6	3	DDD
7	4	BBB
8	4	CCC
9	5	BBB
10	5	DDD
11	6	CCC
12	6	DDD

NCSドメイン領域:

End auth comp-ID: ALA / End label comp-ID: ALA

Dom-ID	Component-ID	Ens-ID	Beg auth comp-ID	Beg label comp-ID	Auth asym-ID	Label asym-ID	Auth seq-ID	Label seq-ID
1	1	1	THR	THR	AAA	A	163 - 459	2 - 298
2	1	1	THR	THR	BBB	B	163 - 459	2 - 298
3	2	2	THR	THR	AAA	A	163 - 459	2 - 298
4	2	2	THR	THR	CCC	C	163 - 459	2 - 298
5	3	3	ARG	ARG	AAA	A	164 - 459	3 - 298
6	3	3	ARG	ARG	DDD	D	164 - 459	3 - 298
7	4	4	THR	THR	BBB	B	163 - 459	2 - 298
8	4	4	THR	THR	CCC	C	163 - 459	2 - 298
9	5	5	ARG	ARG	BBB	B	164 - 459	3 - 298
10	5	5	ARG	ARG	DDD	D	164 - 459	3 - 298
11	6	6	ARG	ARG	CCC	C	164 - 459	3 - 298
12	6	6	ARG	ARG	DDD	D	164 - 459	3 - 298

NCSアンサンブル:

ID	詳細
1	Local NCS retraints between domains: 1 2
2	Local NCS retraints between domains: 3 4
3	Local NCS retraints between domains: 5 6
4	Local NCS retraints between domains: 7 8
5	Local NCS retraints between domains: 9 10
6	Local NCS retraints between domains: 11 12

#1: タンパク質	Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 / IRAK-4 / Renal carcinoma antigen NY-REN-64 分子量: 33769.984 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: IRAK4 発現宿主: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ) 参照: UniProt: Q9NWZ3, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: 化合物	ChemComp-R73 / ~{N}-[2,3-dimethyl-6-(1~{H}-pyrazol-5-yl)benzimidazol-5-yl]-6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide 分子量: 400.357 Da / 分子数: 4 / 由来タイプ: 合成 / 式: C₁₉H₁₅F₃N₆O / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
#3: 水	ChemComp-HOH / water 分子量: 18.015 Da / 分子数: 145 / 由来タイプ: 天然 / 式: H₂O
研究の焦点であるリガンドがあるか	Y

-
実験

実験	手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

-
試料調製

結晶	マシュー密度: 2.77 Å³/Da / 溶媒含有率: 55.53 %
結晶化	温度: 293 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / 詳細: none

-
データ収集

回折	平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源	由来: シンクロトロン / サイト: SLS / ビームライン: X10SA / 波長: 1 Å
検出器	タイプ: DECTRIS PILATUS 6M / 検出器: PIXEL / 日付: 2017年8月30日
放射	プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長	波長: 1 Å / 相対比: 1
反射	解像度: 2.7→90.583 Å / Num. obs: 39488 / % possible obs: 99.3 % / 冗長度: 4.42 % / CC_1/2: 0.998 / R_rim(I) all: 0.094 / Net I/σ(I): 16.8
反射シェル	解像度: 2.7→2.95 Å / Mean I/σ(I) obs: 3.58 / Num. unique obs: 9173 / CC_1/2: 0.882 / R_rim(I) all: 0.523

-
解析

ソフトウェア

名称	バージョン	分類
REFMAC	5.8.0267	精密化
XDS		データ削減
XSCALE		データスケーリング
MOLREP		位相決定

精密化

構造決定の手法:

分子置換
開始モデル: in house model

解像度: 2.7→90.583 Å / Cor.coef. F_o:F_c: 0.934 / Cor.coef. F_o:F_c free: 0.895 / SU B: 15.677 / SU ML: 0.299 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 1.54 / ESU R Free: 0.34 / 詳細: Hydrogens have been added in their riding positions

	R_factor	反射数	%反射
R_free	0.2541	746	1.889 %
R_work	0.2146	38742	-
all	0.215	-	-
obs	-	39488	99.752 %

溶媒の処理

イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK BULK SOLVENT

原子変位パラメータ

B_iso mean: 57.762 Å²

	B_aniso -1	B_aniso -2	B_aniso -3
1-	3.186 Å²	0 Å²	1.988 Å²
2-	-	-4.382 Å²	0 Å²
3-	-	-	-0.789 Å²

精密化ステップ

サイクル: LAST / 解像度: 2.7→90.583 Å

	タンパク質	核酸	リガンド	溶媒	全体
原子数	9039	0	116	145	9300

拘束条件

Refine-ID	タイプ	Dev ideal	Dev ideal target	数
X-RAY DIFFRACTION	r_bond_refined_d	0.004	0.013	9368
X-RAY DIFFRACTION	r_bond_other_d	0.001	0.016	8811
X-RAY DIFFRACTION	r_angle_refined_deg	1.253	1.662	12674
X-RAY DIFFRACTION	r_angle_other_deg	1.069	1.595	20359
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_1_deg	4.933	5	1136
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_2_deg	31.178	24.121	478
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_3_deg	15.496	15	1684
X-RAY DIFFRACTION	r_dihedral_angle_4_deg	20.156	15	40
X-RAY DIFFRACTION	r_chiral_restr	0.041	0.2	1222
X-RAY DIFFRACTION	r_chiral_restr_other	0.022	0.2	8
X-RAY DIFFRACTION	r_gen_planes_refined	0.004	0.02	10481
X-RAY DIFFRACTION	r_gen_planes_other	0.001	0.02	2003
X-RAY DIFFRACTION	r_nbd_refined	0.168	0.2	1836
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_nbd_other	0.174	0.2	8572
X-RAY DIFFRACTION	r_nbtor_refined	0.149	0.2	4467
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_nbtor_other	0.072	0.2	4406
X-RAY DIFFRACTION	r_xyhbond_nbd_refined	0.141	0.2	284
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_xyhbond_nbd_other	0.029	0.2	1
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_nbd_refined	0.194	0.2	26
X-RAY DIFFRACTION	r_nbd_other	0.215	0.2	118
X-RAY DIFFRACTION	r_symmetry_xyhbond_nbd_refined	0.435	0.2	7
X-RAY DIFFRACTION	r_xyhbond_nbd_other	0.103	0.2	3
X-RAY DIFFRACTION	r_mcbond_it	4.891	5.799	4571
X-RAY DIFFRACTION	r_mcbond_other	4.891	5.799	4570
X-RAY DIFFRACTION	r_mcangle_it	7.673	13.022	5695
X-RAY DIFFRACTION	r_mcangle_other	7.672	13.023	5696
X-RAY DIFFRACTION	r_scbond_it	5.624	6.51	4797
X-RAY DIFFRACTION	r_scbond_other	5.623	6.509	4798
X-RAY DIFFRACTION	r_scangle_it	9.176	14.276	6978
X-RAY DIFFRACTION	r_scangle_other	9.175	14.275	6979
X-RAY DIFFRACTION	r_lrange_it	12.203	70.838	10203
X-RAY DIFFRACTION	r_lrange_other	12.203	70.835	10204
X-RAY DIFFRACTION	r_ncsr_local_group_1	0.107	0.05	8898
X-RAY DIFFRACTION	r_ncsr_local_group_2	0.12	0.05	8943
X-RAY DIFFRACTION	r_ncsr_local_group_3	0.107	0.05	9057
X-RAY DIFFRACTION	r_ncsr_local_group_4	0.112	0.05	8889
X-RAY DIFFRACTION	r_ncsr_local_group_5	0.109	0.05	8776
X-RAY DIFFRACTION	r_ncsr_local_group_6	0.118	0.05	8847

Refine LS restraints NCS

Ens-ID	Dom-ID	Auth asym-ID	Refine-ID	タイプ	Rms dev position (Å)	Weight position
1	1	AAA	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.10733	0.05008
1	2	BBB	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.10733	0.05008
2	3	AAA	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.11988	0.05008
2	4	CCC	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.11988	0.05008
3	5	AAA	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.10682	0.05009
3	6	DDD	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.10682	0.05009
4	7	BBB	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.1115	0.05009
4	8	CCC	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.1115	0.05009
5	9	BBB	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.10891	0.05009
5	10	DDD	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.10891	0.05009
6	11	CCC	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.11781	0.05008
6	12	DDD	X-RAY DIFFRACTION	Local ncs	0.11781	0.05008

LS精密化シェル

解像度 (Å)	R_factor R_free	Num. reflection R_free	R_factor R_work	Num. reflection R_work	Refine-ID	% reflection obs (%)
2.7-2.77	0.418	70	0.368	2843	X-RAY DIFFRACTION	99.5217
2.77-2.846	0.442	47	0.325	2762	X-RAY DIFFRACTION	99.5393
2.846-2.928	0.333	57	0.302	2725	X-RAY DIFFRACTION	99.8923
2.928-3.018	0.297	63	0.269	2624	X-RAY DIFFRACTION	99.8143
3.018-3.117	0.342	38	0.247	2539	X-RAY DIFFRACTION	99.7677
3.117-3.227	0.261	35	0.246	2495	X-RAY DIFFRACTION	99.8028
3.227-3.348	0.289	53	0.248	2378	X-RAY DIFFRACTION	99.7947
3.348-3.485	0.206	37	0.227	2275	X-RAY DIFFRACTION	99.7842
3.485-3.639	0.23	36	0.212	2210	X-RAY DIFFRACTION	100
3.639-3.817	0.191	39	0.192	2124	X-RAY DIFFRACTION	99.9076
3.817-4.023	0.24	31	0.18	2003	X-RAY DIFFRACTION	99.9018
4.023-4.266	0.183	45	0.169	1872	X-RAY DIFFRACTION	99.8958
4.266-4.56	0.263	32	0.172	1795	X-RAY DIFFRACTION	99.8906
4.56-4.924	0.236	37	0.179	1652	X-RAY DIFFRACTION	99.646
4.924-5.393	0.209	32	0.198	1515	X-RAY DIFFRACTION	99.3577
5.393-6.027	0.207	29	0.196	1385	X-RAY DIFFRACTION	99.6476
6.027-6.954	0.246	26	0.206	1221	X-RAY DIFFRACTION	100
6.954-8.504	0.231	10	0.185	1050	X-RAY DIFFRACTION	99.8117
8.504-11.974	0.135	11	0.161	820	X-RAY DIFFRACTION	99.7599
11.974-90.583	0.427	18	0.244	454	X-RAY DIFFRACTION	98.3333

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