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- PDB-7xaf: The crystal structure of TrkA kinase in complex with 4^6,14-dimet... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 7xaf
タイトルThe crystal structure of TrkA kinase in complex with 4^6,14-dimethyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-10-oxo-5-oxa-11,14-diaza-1(3,6)-imidazo[1,2-b]pyridazina-4(1,3)-benzenacyclo- tetradecaphan-2-yne-45-carboxamide
要素High affinity nerve growth factor receptor
キーワードTRANSFERASE/TRANSFERASE INHIBITOR / TrkA / Transferase Inhibitor / TRANSFERASE / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex
機能・相同性
機能・相同性情報


neurotrophin p75 receptor binding / behavioral response to formalin induced pain / olfactory nerve development / response to hydrostatic pressure / TRKA activation by NGF / PLC-gamma1 signalling / Signalling to STAT3 / neurotrophin receptor activity / programmed cell death involved in cell development / mechanoreceptor differentiation ...neurotrophin p75 receptor binding / behavioral response to formalin induced pain / olfactory nerve development / response to hydrostatic pressure / TRKA activation by NGF / PLC-gamma1 signalling / Signalling to STAT3 / neurotrophin receptor activity / programmed cell death involved in cell development / mechanoreceptor differentiation / nerve growth factor receptor activity / neurotrophin binding / axonogenesis involved in innervation / nerve growth factor signaling pathway / Sertoli cell development / Retrograde neurotrophin signalling / nerve growth factor binding / sympathetic nervous system development / NGF-independant TRKA activation / Signalling to p38 via RIT and RIN / ARMS-mediated activation / positive regulation of Ras protein signal transduction / positive regulation of programmed cell death / positive regulation of synapse assembly / PI3K/AKT activation / Frs2-mediated activation / neurotrophin TRK receptor signaling pathway / detection of temperature stimulus involved in sensory perception of pain / Signalling to RAS / response to axon injury / neuron development / detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain / response to electrical stimulus / peptidyl-tyrosine autophosphorylation / transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity / positive regulation of GTPase activity / B cell differentiation / positive regulation of synaptic transmission, glutamatergic / axon guidance / cell surface receptor protein tyrosine kinase signaling pathway / cellular response to nerve growth factor stimulus / response to nutrient levels / placental growth factor receptor activity / insulin receptor activity / vascular endothelial growth factor receptor activity / hepatocyte growth factor receptor activity / macrophage colony-stimulating factor receptor activity / platelet-derived growth factor alpha-receptor activity / platelet-derived growth factor beta-receptor activity / stem cell factor receptor activity / boss receptor activity / protein tyrosine kinase collagen receptor activity / brain-derived neurotrophic factor receptor activity / transmembrane-ephrin receptor activity / GPI-linked ephrin receptor activity / epidermal growth factor receptor activity / fibroblast growth factor receptor activity / insulin-like growth factor receptor activity / receptor protein-tyrosine kinase / peptidyl-tyrosine phosphorylation / positive regulation of neuron projection development / cellular response to nicotine / kinase binding / recycling endosome membrane / circadian rhythm / positive regulation of angiogenesis / neuron projection development / positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity / late endosome membrane / late endosome / protein autophosphorylation / protein tyrosine kinase activity / early endosome membrane / neuron apoptotic process / spermatogenesis / negative regulation of neuron apoptotic process / learning or memory / early endosome / positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signal transduction / receptor complex / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / endosome membrane / protein phosphorylation / response to xenobiotic stimulus / axon / negative regulation of cell population proliferation / neuronal cell body / dendrite / negative regulation of apoptotic process / cell surface / protein homodimerization activity / protein-containing complex / mitochondrion / ATP binding / identical protein binding / plasma membrane
類似検索 - 分子機能
High affinity nerve growth factor receptor NTRK1 / Tyrosine kinase receptor A, transmembrane domain / Tyrosine kinase receptor A trans-membrane domain / Growth factor receptor NTRK / Growth factor receptor NTRK, leucine rich repeat C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal motif / Cysteine-rich flanking region, C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal domain / Tyrosine-protein kinase, receptor class II, conserved site / Receptor tyrosine kinase class II signature. ...High affinity nerve growth factor receptor NTRK1 / Tyrosine kinase receptor A, transmembrane domain / Tyrosine kinase receptor A trans-membrane domain / Growth factor receptor NTRK / Growth factor receptor NTRK, leucine rich repeat C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal motif / Cysteine-rich flanking region, C-terminal / Leucine rich repeat C-terminal domain / Tyrosine-protein kinase, receptor class II, conserved site / Receptor tyrosine kinase class II signature. / Leucine rich repeat / : / Leucine-rich repeat / Leucine-rich repeat domain superfamily / Tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Tyrosine kinase, catalytic domain / Tyrosine protein kinases specific active-site signature. / Tyrosine-protein kinase, active site / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Ig-like domain profile. / Immunoglobulin-like domain / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Immunoglobulin-like domain superfamily / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Immunoglobulin-like fold / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-FKT / High affinity nerve growth factor receptor
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / 分子置換 / 解像度: 3.00118200625 Å
データ登録者Zhang, Z.M. / Wang, Y.J.
資金援助1件
組織認可番号国
Not funded
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2022
タイトル: Discovery of the First Highly Selective and Broadly Effective Macrocycle-Based Type II TRK Inhibitors that Overcome Clinically Acquired Resistance.
著者: Wang, Z. / Wang, J. / Wang, Y. / Xiang, S. / Song, X. / Tu, Z. / Zhou, Y. / Zhang, Z.M. / Zhang, Z. / Ding, K. / Lu, X.
履歴
登録2022年3月17日登録サイト: PDBJ / 処理サイト: PDBJ
改定 1.02022年6月1日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12023年11月29日Group: Data collection / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / pdbx_initial_refinement_model

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: High affinity nerve growth factor receptor
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,5782
ポリマ－33,9071
非ポリマー6711
水00
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者が定義した集合体
  • 根拠: gel filtration
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
Buried area0 Å2
ΔGint0 kcal/mol
Surface area13870 Å2
単位格子
Length a, b, c (Å)52.1159, 52.1159, 228.483
Angle α, β, γ (deg.)90.0, 90.0, 120.0
Int Tables number151
Space group name H-MP3112
Space group name HallP312(x,y,z+1/3)
Symmetry operation#1: x,y,z
#2: -y,x-y,z+1/3
#3: -x+y,-x,z+2/3
#4: -y,-x,-z+2/3
#5: -x+y,y,-z+1/3
#6: x,x-y,-z

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要素

#1: タンパク質 High affinity nerve growth factor receptor / Neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1 / TRK1-transforming tyrosine kinase protein / ...Neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1 / TRK1-transforming tyrosine kinase protein / Tropomyosin-related kinase A / Tyrosine kinase receptor / Tyrosine kinase receptor A / Trk-A / gp140trk / p140-TrkA


分子量: 33907.141 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: NTRK1, MTC, TRK, TRKA
発現宿主: Baculovirus expression vector pFastBac1-HM (ウイルス)
参照: UniProt: P04629, receptor protein-tyrosine kinase
#2: 化合物 ChemComp-FKT / 4^6,14-dimethyl-N-(3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-10-oxo-5-oxa-11,14-diaza-1(3,6)-imidazo[1,2-b]pyridazina-4(1,3)-benzenacyclo-tetradecaphan-2-yne-45-carboxamide


分子量: 670.684 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C35H33F3N8O3 / タイプ: SUBJECT OF INVESTIGATION
研究の焦点であるリガンドがあるかY

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.64 Å3/Da / 溶媒含有率: 53.44 %
結晶化温度: 289 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / pH: 6.2 / 詳細: 0.1M Na2HPO4/KH2PO4 (pH 6.2), 2M NaCl

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データ収集

回折平均測定温度: 104.5 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: 回転陽極 / タイプ: RIGAKU FR-D / 波長: 1.5418 Å
検出器タイプ: DECTRIS PILATUS 200K / 検出器: PIXEL / 日付: 2022年1月4日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1.5418 Å / 相対比: 1
反射解像度: 3→19.42 Å / Num. obs: 7315 / % possible obs: 100 % / 冗長度: 4.7 % / Biso Wilson estimate: 34.0744234139 Å2 / CC1/2: 0.888 / Net I/σ(I): 4.5
反射 シェル解像度: 3→3.21 Å / Num. unique obs: 2270 / CC1/2: 0.408

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
PHENIX1.9_1692+SVN精密化
CrysalisPro1.9_1692+SVNデータスケーリング
Cootモデル構築
CrysalisProデータ削減
PHASER位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: 5H3Q

5h3q


解像度: 3.00118200625→19.4139275078 Å / SU ML: 0.480076300413 / 交差検証法: FREE R-VALUE / σ(F): 1.36398038186 / 位相誤差: 27.649245432
Rfactor反射数%反射
Rfree0.298970001589 729 9.96718621821 %
Rwork0.244122605039 6585 -
obs0.249636509057 7314 98.7044534413 %
溶媒の処理減衰半径: 0.9 Å / VDWプローブ半径: 1.11 Å / 溶媒モデル: FLAT BULK SOLVENT MODEL
原子変位パラメータBiso mean: 21.8050788741 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 3.00118200625→19.4139275078 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2213 0 49 0 2262
拘束条件
Refine-IDタイプDev ideal数
X-RAY DIFFRACTIONf_bond_d0.003186825169322322
X-RAY DIFFRACTIONf_angle_d0.8259452441093159
X-RAY DIFFRACTIONf_chiral_restr0.0276878525387338
X-RAY DIFFRACTIONf_plane_restr0.00499369499719405
X-RAY DIFFRACTIONf_dihedral_angle_d14.109444435814
LS精密化 シェル
解像度 (Å)Rfactor RfreeNum. reflection RfreeRfactor RworkNum. reflection RworkRefine-ID% reflection obs (%)
3.0012-3.23190.3548710203331460.3021555656841318X-RAY DIFFRACTION99.863574352
3.2319-3.55540.3147489713981370.2824697053211311X-RAY DIFFRACTION99.8620689655
3.5554-4.06570.3297876536581500.2445292525691316X-RAY DIFFRACTION99.2552471225
4.0657-5.10690.2401723570091500.2116071653231313X-RAY DIFFRACTION98.7846049966
5.1069-9.960.2944304450631460.2157651317831327X-RAY DIFFRACTION95.9609120521

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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