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- PDB-6n0p: BRAF in complex with N-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridi... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 6n0p
タイトルBRAF in complex with N-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)isonicotinamide (LXH254)
要素Serine/threonine-protein kinase B-raf
キーワードtransferase/transferase inhibitor / Raf / bRaf / cRaf / CRAF kinase / Serine threonine protein / TRANSFERASE / transferase-transferase inhibitor complex
機能・相同性
機能・相同性情報


CD4-positive, alpha-beta T cell differentiation / CD4-positive or CD8-positive, alpha-beta T cell lineage commitment / negative regulation of synaptic vesicle exocytosis / Signalling to p38 via RIT and RIN / head morphogenesis / myeloid progenitor cell differentiation / ARMS-mediated activation / SHOC2 M1731 mutant abolishes MRAS complex function / Gain-of-function MRAS complexes activate RAF signaling / endothelial cell apoptotic process ...CD4-positive, alpha-beta T cell differentiation / CD4-positive or CD8-positive, alpha-beta T cell lineage commitment / negative regulation of synaptic vesicle exocytosis / Signalling to p38 via RIT and RIN / head morphogenesis / myeloid progenitor cell differentiation / ARMS-mediated activation / SHOC2 M1731 mutant abolishes MRAS complex function / Gain-of-function MRAS complexes activate RAF signaling / endothelial cell apoptotic process / negative regulation of fibroblast migration / positive regulation of D-glucose transmembrane transport / establishment of protein localization to membrane / mitogen-activated protein kinase kinase binding / regulation of T cell differentiation / Negative feedback regulation of MAPK pathway / positive regulation of axonogenesis / Frs2-mediated activation / stress fiber assembly / positive regulation of axon regeneration / face development / MAP kinase kinase activity / synaptic vesicle exocytosis / somatic stem cell population maintenance / thyroid gland development / MAP kinase kinase kinase activity / negative regulation of endothelial cell apoptotic process / positive regulation of substrate adhesion-dependent cell spreading / positive regulation of stress fiber assembly / response to cAMP / ERK1 and ERK2 cascade / cellular response to calcium ion / substrate adhesion-dependent cell spreading / thymus development / cellular response to nerve growth factor stimulus / long-term synaptic potentiation / animal organ morphogenesis / RAF activation / Spry regulation of FGF signaling / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / MAP2K and MAPK activation / epidermal growth factor receptor signaling pathway / visual learning / response to peptide hormone / Negative regulation of MAPK pathway / Signaling by RAF1 mutants / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / MAPK cascade / cellular response to xenobiotic stimulus / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation / presynapse / T cell receptor signaling pathway / regulation of cell population proliferation / T cell differentiation in thymus / cell body / scaffold protein binding / negative regulation of neuron apoptotic process / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / non-specific serine/threonine protein kinase / protein kinase activity / neuron projection / protein phosphorylation / intracellular membrane-bounded organelle / protein serine kinase activity / protein serine/threonine kinase activity / calcium ion binding / protein-containing complex binding / positive regulation of gene expression / negative regulation of apoptotic process / mitochondrion / ATP binding / identical protein binding / nucleus / plasma membrane / cytosol
類似検索 - 分子機能
Raf-like Ras-binding domain / Raf-like Ras-binding / Ras-binding domain (RBD) profile. / Raf-like Ras-binding domain / Diacylglycerol/phorbol-ester binding / : / Phorbol esters/diacylglycerol binding domain (C1 domain) / Zinc finger phorbol-ester/DAG-type signature. / Zinc finger phorbol-ester/DAG-type profile. / Protein kinase C conserved region 1 (C1) domains (Cysteine-rich domains) ...Raf-like Ras-binding domain / Raf-like Ras-binding / Ras-binding domain (RBD) profile. / Raf-like Ras-binding domain / Diacylglycerol/phorbol-ester binding / : / Phorbol esters/diacylglycerol binding domain (C1 domain) / Zinc finger phorbol-ester/DAG-type signature. / Zinc finger phorbol-ester/DAG-type profile. / Protein kinase C conserved region 1 (C1) domains (Cysteine-rich domains) / Protein kinase C-like, phorbol ester/diacylglycerol-binding domain / C1-like domain superfamily / Serine-threonine/tyrosine-protein kinase, catalytic domain / Protein tyrosine and serine/threonine kinase / Ubiquitin-like domain superfamily / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
Chem-K81 / Serine/threonine-protein kinase B-raf
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 解像度: 2.37 Å
データ登録者Mamo, M. / Appleton, B.A.
引用ジャーナル: J.Med.Chem. / 年: 2020
タイトル: Design and Discovery ofN-(3-(2-(2-Hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)isonicotinamide, a Selective, Efficacious, and Well-Tolerated RAF Inhibitor ...タイトル: Design and Discovery ofN-(3-(2-(2-Hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methylphenyl)-2-(trifluoromethyl)isonicotinamide, a Selective, Efficacious, and Well-Tolerated RAF Inhibitor Targeting RAS Mutant Cancers: The Path to the Clinic.
著者: Ramurthy, S. / Taft, B.R. / Aversa, R.J. / Barsanti, P.A. / Burger, M.T. / Lou, Y. / Nishiguchi, G.A. / Rico, A. / Setti, L. / Smith, A. / Subramanian, S. / Tamez, V. / Tanner, H. / Wan, L. / ...著者: Ramurthy, S. / Taft, B.R. / Aversa, R.J. / Barsanti, P.A. / Burger, M.T. / Lou, Y. / Nishiguchi, G.A. / Rico, A. / Setti, L. / Smith, A. / Subramanian, S. / Tamez, V. / Tanner, H. / Wan, L. / Hu, C. / Appleton, B.A. / Mamo, M. / Tandeske, L. / Tellew, J.E. / Huang, S. / Yue, Q. / Chaudhary, A. / Tian, H. / Iyer, R. / Hassan, A.Q. / Mathews Griner, L.A. / La Bonte, L.R. / Cooke, V.G. / Van Abbema, A. / Merritt, H. / Gampa, K. / Feng, F. / Yuan, J. / Mishina, Y. / Wang, Y. / Haling, J.R. / Vaziri, S. / Hekmat-Nejad, M. / Polyakov, V. / Zang, R. / Sethuraman, V. / Amiri, P. / Singh, M. / Sellers, W.R. / Lees, E. / Shao, W. / Dillon, M.P. / Stuart, D.D.
履歴
登録2018年11月7日登録サイト: RCSB / 処理サイト: RCSB
改定 1.02019年9月4日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12020年3月18日Group: Database references / カテゴリ: citation
Item: _citation.journal_volume / _citation.page_first ..._citation.journal_volume / _citation.page_first / _citation.page_last / _citation.title / _citation.year
改定 1.22024年3月13日Group: Data collection / Database references / カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: Serine/threonine-protein kinase B-raf
B: Serine/threonine-protein kinase B-raf
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)63,2834
ポリマ－62,2782
非ポリマー1,0052
水6,071337
1
A: Serine/threonine-protein kinase B-raf
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)31,6422
ポリマ－31,1391
非ポリマー5021
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
2
B: Serine/threonine-protein kinase B-raf
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)31,6422
ポリマ－31,1391
非ポリマー5021
水181
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)93.130, 93.130, 166.690
Angle α, β, γ (deg.)90.000, 90.000, 90.000
Int Tables number92
Space group name H-MP41212

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要素

#1: タンパク質 Serine/threonine-protein kinase B-raf / Proto-oncogene B-Raf / p94 / v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1


分子量: 31139.127 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) Homo sapiens (ヒト) / 遺伝子: BRAF, BRAF1, RAFB1 / 発現宿主: unidentified baculovirus (ウイルス)
参照: UniProt: P15056, non-specific serine/threonine protein kinase
#2: 化合物 ChemComp-K81 / N-{3-[2-(2-hydroxyethoxy)-6-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl]-4-methylphenyl}-2-(trifluoromethyl)pyridine-4-carboxamide


分子量: 502.486 Da / 分子数: 2 / 由来タイプ: 合成 / 式: C25H25F3N4O4
#3: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 337 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.95 Å3/Da / 溶媒含有率: 58.37 %
結晶化温度: 291 K / 手法: 蒸気拡散法, ハンギングドロップ法 / 詳細: 100 mM Tris ph 7.7, 12% PEG8000, and 100 mM NaCl

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K / Serial crystal experiment: N
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 5.0.1 / 波長: 1 Å
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315 / 検出器: CCD / 日付: 2014年2月27日
放射プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.37→46.57 Å / Num. obs: 28904 / % possible obs: 95.3 % / 冗長度: 9.8 % / Biso Wilson estimate: 43.51 Å2 / CC1/2: 0.989 / Rmerge(I) obs: 0.37 / Rpim(I) all: 0.122 / Rrim(I) all: 0.391 / Net I/σ(I): 7.1
反射 シェル

Diffraction-ID: 1

解像度 (Å)冗長度 (%)Rmerge(I) obsNum. unique obsCC1/2Rpim(I) allRrim(I) all% possible all
2.37-2.59.82.66442940.390.8822.81198.5
7.5-46.579.20.05510280.9990.0190.05994.4

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
Aimless0.7.3データスケーリング
BUSTER2.11.7精密化
PDB_EXTRACT3.24データ抽出
XDSデータ削減
PHASER位相決定
精密化解像度: 2.37→46.56 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.931 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.915 / SU R Cruickshank DPI: 0.306 / 交差検証法: THROUGHOUT / σ(F): 0 / SU R Blow DPI: 0.344 / SU Rfree Blow DPI: 0.229 / SU Rfree Cruickshank DPI: 0.223
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.233 1437 4.98 %RANDOM
Rwork0.194 ---
obs0.196 28884 94.7 %-
原子変位パラメータBiso max: 129.51 Å2 / Biso mean: 39.06 Å2 / Biso min: 13.31 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--2.979 Å20 Å20 Å2
2---2.979 Å20 Å2
3---5.958 Å2
Refine analyzeLuzzati coordinate error obs: 0.31 Å
精密化ステップサイクル: final / 解像度: 2.37→46.56 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数4152 0 72 337 4561
Biso mean--33.83 43.12 -
残基数----524
拘束条件
Refine-IDタイプ数Restraint functionWeightDev ideal
X-RAY DIFFRACTIONt_dihedral_angle_d1534SINUSOIDAL2
X-RAY DIFFRACTIONt_trig_c_planes
X-RAY DIFFRACTIONt_gen_planes759HARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_it4325HARMONIC20
X-RAY DIFFRACTIONt_nbd
X-RAY DIFFRACTIONt_improper_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_pseud_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_chiral_improper_torsion555SEMIHARMONIC5
X-RAY DIFFRACTIONt_sum_occupancies1HARMONIC1
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_distance
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_angle
X-RAY DIFFRACTIONt_utility_torsion
X-RAY DIFFRACTIONt_ideal_dist_contact5106SEMIHARMONIC4
X-RAY DIFFRACTIONt_bond_d4325HARMONIC20.01
X-RAY DIFFRACTIONt_angle_deg5845HARMONIC21.15
X-RAY DIFFRACTIONt_omega_torsion3.12
X-RAY DIFFRACTIONt_other_torsion18.17
LS精密化 シェル解像度: 2.37→2.39 Å / Rfactor Rfree error: 0 / Total num. of bins used: 50
Rfactor反射数%反射
Rfree0.2492 32 5.54 %
Rwork0.2181 546 -
all0.2199 578 -
obs--98.4 %
精密化 TLS

手法: refined / Refine-ID: X-RAY DIFFRACTION

IDL11 (°2)L12 (°2)L13 (°2)L22 (°2)L23 (°2)L33 (°2)S11 (Å °)S12 (Å °)S13 (Å °)S21 (Å °)S22 (Å °)S23 (Å °)S31 (Å °)S32 (Å °)S33 (Å °)T11 (Å2)T12 (Å2)T13 (Å2)T22 (Å2)T23 (Å2)T33 (Å2)Origin x (Å)Origin y (Å)Origin z (Å)
10.5802-0.44570.65921.1755-0.58561.327-0.01780.01610.07670.04950.00480.1044-0.1278-0.06670.013-0.10510.0079-0.0012-0.0522-0.0104-0.036-42.64727.1648-14.685
21.2767-0.28920.56810.5418-0.21681.3362-0.0044-0.049-0.06180.04110.0198-0.05080.060.0036-0.0154-0.06610.0090.0235-0.06090.0094-0.0583-20.90865.19590.9584
精密化 TLSグループ
IDRefine-IDRefine TLS-IDSelection detailsAuth asym-IDAuth seq-ID
1X-RAY DIFFRACTION1{ A|* }A449 - 721
2X-RAY DIFFRACTION2{ B|* }B449 - 721

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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