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- PDB-4an2: Crystal structures of human MEK1 with carboxamide-based allosteri... -

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基本情報

登録情報
データベース: PDB / ID: 4an2
タイトルCrystal structures of human MEK1 with carboxamide-based allosteric inhibitor XL518 (GDC-0973), or related analogs.
要素DUAL SPECIFICITY MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE KINASE 1
キーワードTRANSFERASE / MAP2K1 / ATP-BINDING / ALLOSTERIC INHIBITION
機能・相同性
機能・相同性情報


epithelial cell proliferation involved in lung morphogenesis / positive regulation of endodermal cell differentiation / placenta blood vessel development / regulation of axon regeneration / mitogen-activated protein kinase kinase / labyrinthine layer development / MAP-kinase scaffold activity / type B pancreatic cell proliferation / cerebellar cortex formation / Signaling by MAP2K mutants ...epithelial cell proliferation involved in lung morphogenesis / positive regulation of endodermal cell differentiation / placenta blood vessel development / regulation of axon regeneration / mitogen-activated protein kinase kinase / labyrinthine layer development / MAP-kinase scaffold activity / type B pancreatic cell proliferation / cerebellar cortex formation / Signaling by MAP2K mutants / regulation of Golgi inheritance / spindle pole body / trachea formation / Negative feedback regulation of MAPK pathway / regulation of early endosome to late endosome transport / positive regulation of axonogenesis / regulation of stress-activated MAPK cascade / Frs2-mediated activation / ERBB2-ERBB3 signaling pathway / protein kinase activator activity / endodermal cell differentiation / MAPK3 (ERK1) activation / face development / MAP kinase kinase activity / Bergmann glial cell differentiation / thyroid gland development / Uptake and function of anthrax toxins / Schwann cell development / keratinocyte differentiation / myelination / protein serine/threonine/tyrosine kinase activity / ERK1 and ERK2 cascade / protein serine/threonine kinase activator activity / MAP3K8 (TPL2)-dependent MAPK1/3 activation / insulin-like growth factor receptor signaling pathway / thymus development / Signal transduction by L1 / cell motility / RAF activation / Signaling by high-kinase activity BRAF mutants / MAP2K and MAPK activation / positive regulation of protein serine/threonine kinase activity / neuron differentiation / Signaling by RAF1 mutants / Signaling by moderate kinase activity BRAF mutants / Paradoxical activation of RAF signaling by kinase inactive BRAF / Signaling downstream of RAS mutants / chemotaxis / cellular senescence / MAPK cascade / Signaling by BRAF and RAF1 fusions / late endosome / heart development / scaffold protein binding / protein tyrosine kinase activity / positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade / early endosome / protein kinase activity / negative regulation of cell population proliferation / protein serine kinase activity / focal adhesion / protein serine/threonine kinase activity / centrosome / positive regulation of gene expression / positive regulation of DNA-templated transcription / Golgi apparatus / signal transduction / endoplasmic reticulum / mitochondrion / ATP binding / nucleus / plasma membrane / cytosol
類似検索 - 分子機能
: / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site ...: / Transferase(Phosphotransferase) domain 1 / Transferase(Phosphotransferase); domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Phosphorylase Kinase; domain 1 / Serine/threonine-protein kinase, active site / Serine/Threonine protein kinases active-site signature. / Protein kinase domain / Serine/Threonine protein kinases, catalytic domain / Protein kinase, ATP binding site / Protein kinases ATP-binding region signature. / Protein kinase domain profile. / Protein kinase domain / Protein kinase-like domain superfamily / 2-Layer Sandwich / Orthogonal Bundle / Mainly Alpha / Alpha Beta
類似検索 - ドメイン・相同性
PHOSPHOMETHYLPHOSPHONIC ACID ADENYLATE ESTER / Chem-EUI / Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1
類似検索 - 構成要素
生物種HOMO SAPIENS (ヒト)
手法X線回折 / シンクロトロン / 分子置換 / 解像度: 2.5 Å
データ登録者Rice, K.D. / Aay, N. / Anand, N.K. / Blazey, C.M. / Bowles, O.J. / Bussenius, J. / Costanzo, S. / Curtis, J.K. / Defina, S.C. / Dubenko, L. ...Rice, K.D. / Aay, N. / Anand, N.K. / Blazey, C.M. / Bowles, O.J. / Bussenius, J. / Costanzo, S. / Curtis, J.K. / Defina, S.C. / Dubenko, L. / Engst, S. / Joshi, A.A. / Kennedy, A.R. / Kim, A.I. / Koltun, E.S. / Lougheed, J.C. / Manalo, J.C.L. / Martini, J.F. / Nuss, J.M. / Peto, C.J. / Tsang, T.H. / Yu, P. / Johnston, S.
引用ジャーナル: Acs Med.Chem.Lett. / 年: 2012
タイトル: Novel Carboxamide-Based Allosteric Mek Inhibitors: Discovery and Optimization Efforts Toward Xl518 (Gdc-0973)
著者: Rice, K.D. / Aay, N. / Anand, N.K. / Blazey, C.M. / Bowles, O.J. / Bussenius, J. / Costanzo, S. / Curtis, J.K. / Defina, S.C. / Dubenko, L. / Engst, S. / Joshi, A.A. / Kennedy, A.R. / Kim, A. ...著者: Rice, K.D. / Aay, N. / Anand, N.K. / Blazey, C.M. / Bowles, O.J. / Bussenius, J. / Costanzo, S. / Curtis, J.K. / Defina, S.C. / Dubenko, L. / Engst, S. / Joshi, A.A. / Kennedy, A.R. / Kim, A.I. / Koltun, E.S. / Lougheed, J.C. / Manalo, J.C.L. / Martini, J.F. / Nuss, J.M. / Peto, C.J. / Tsang, T.H. / Yu, P. / Johnston, S.
履歴
登録2012年3月14日登録サイト: PDBE / 処理サイト: PDBE
改定 1.02012年12月19日Provider: repository / タイプ: Initial release
改定 1.12014年6月18日Group: Database references
改定 1.22024年5月1日Group: Data collection / Database references ...Data collection / Database references / Derived calculations / Other / Refinement description
カテゴリ: chem_comp_atom / chem_comp_bond ...chem_comp_atom / chem_comp_bond / database_2 / pdbx_database_status / pdbx_initial_refinement_model / pdbx_struct_conn_angle / struct_conn / struct_site
Item: _database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession ..._database_2.pdbx_DOI / _database_2.pdbx_database_accession / _pdbx_database_status.status_code_sf / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_auth_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_asym_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_atom_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr1_label_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_auth_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_auth_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_asym_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_atom_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_comp_id / _pdbx_struct_conn_angle.ptnr3_label_seq_id / _pdbx_struct_conn_angle.value / _struct_conn.pdbx_dist_value / _struct_conn.ptnr1_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr1_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr1_label_asym_id / _struct_conn.ptnr1_label_atom_id / _struct_conn.ptnr1_label_comp_id / _struct_conn.ptnr1_label_seq_id / _struct_conn.ptnr2_auth_comp_id / _struct_conn.ptnr2_auth_seq_id / _struct_conn.ptnr2_label_asym_id / _struct_conn.ptnr2_label_atom_id / _struct_conn.ptnr2_label_comp_id / _struct_conn.ptnr2_label_seq_id / _struct_site.pdbx_auth_asym_id / _struct_site.pdbx_auth_comp_id / _struct_site.pdbx_auth_seq_id

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構造の表示

構造ビューア分子:
MolmilJmol/JSmol

ダウンロードとリンク

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集合体

登録構造単位
A: DUAL SPECIFICITY MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE KINASE 1
ヘテロ分子


分子量 (理論値)分子数
合計 (水以外)34,6764
ポリマ－33,6151
非ポリマー1,0613
水68538
1


  • 登録構造と同一
  • 登録者・ソフトウェアが定義した集合体
タイプ名称対称操作数
identity operation1_555x,y,z1
手法PISA
単位格子
Length a, b, c (Å)108.844, 108.844, 47.710
Angle α, β, γ (deg.)90.00, 90.00, 120.00
Int Tables number169
Space group name H-MP61

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要素

#1: タンパク質 DUAL SPECIFICITY MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE KINASE 1 / MAP KINASE KINASE 1 / MAPKK 1 / MKK1 / ERK ACTIVATOR KINASE 1 / MAPK/ERK KINASE 1 / MEK 1


分子量: 33614.730 Da / 分子数: 1 / 断片: PROTEIN KINASE DOMAIN, RESIDUES 61-262,305-392 / 変異: YES / 由来タイプ: 組換発現 / 由来: (組換発現) HOMO SAPIENS (ヒト)
発現宿主: SPODOPTERA FRUGIPERDA (ツマジロクサヨトウ)
株 (発現宿主): SF9
参照: UniProt: Q02750, mitogen-activated protein kinase kinase
#2: 化合物 ChemComp-EUI / [3,4-BIS(FLUORANYL)-2-[(2-FLUORANYL-4-IODANYL-PHENYL)AMINO]PHENYL]-[3-OXIDANYL-3-[(2S)-PIPERIDIN-2-YL]AZETIDIN-1-YL]METHANONE / コビメチニブ


分子量: 531.310 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C21H21F3IN3O2 / コメント: 薬剤, 抗がん剤, 阻害剤*YM
#3: 化合物 ChemComp-ACP / PHOSPHOMETHYLPHOSPHONIC ACID ADENYLATE ESTER / ADENOSINE-5'-[BETA, GAMMA-METHYLENE]TRIPHOSPHATE / β,γ-メチレンATP


分子量: 505.208 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: C11H18N5O12P3
コメント: AMP-PCP, エネルギー貯蔵分子類似体*YM
#4: 化合物 ChemComp-MG / MAGNESIUM ION / マグネシウムジカチオン


分子量: 24.305 Da / 分子数: 1 / 由来タイプ: 合成 / 式: Mg
#5: 水 ChemComp-HOH / water


分子量: 18.015 Da / 分子数: 38 / 由来タイプ: 天然 / 式: H2O

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実験情報

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実験

実験手法: X線回折 / 使用した結晶の数: 1

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試料調製

結晶マシュー密度: 2.32 Å3/Da / 溶媒含有率: 47 %
結晶化pH: 8.9
詳細: MEK1 (8 MG/ML) WAS INCUBATED WITH INHIBITOR (300 MICROMOLAR FINAL CONCENTRATION) AND AMPPCP (2.8 MM FINAL CONCENTRATION) FOR TWO HOURS ON ICE, FOLLOWED BY CRYSTALLIZION VS. 26.5% PEG-2000 ...詳細: MEK1 (8 MG/ML) WAS INCUBATED WITH INHIBITOR (300 MICROMOLAR FINAL CONCENTRATION) AND AMPPCP (2.8 MM FINAL CONCENTRATION) FOR TWO HOURS ON ICE, FOLLOWED BY CRYSTALLIZION VS. 26.5% PEG-2000 MME, 0.1 M TRIMETHYLAMINE N- OXIDE AND 0.1 M TRIS (PH 8.9)

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データ収集

回折平均測定温度: 100 K
放射光源由来: シンクロトロン / サイト: ALS / ビームライン: 8.2.1 / 波長: 1
検出器タイプ: ADSC QUANTUM 315r / 検出器: CCD / 日付: 2005年11月15日
放射モノクロメーター: DOUBLE CRYSTAL, SI(111) / プロトコル: SINGLE WAVELENGTH / 単色(M)・ラウエ(L): M / 散乱光タイプ: x-ray
放射波長波長: 1 Å / 相対比: 1
反射解像度: 2.5→54.39 Å / Num. obs: 12819 / % possible obs: 99.8 % / Observed criterion σ(I): 2 / 冗長度: 4.4 % / Rmerge(I) obs: 0.07 / Net I/σ(I): 15.2
反射 シェル解像度: 2.5→2.68 Å / 冗長度: 4.2 % / Rmerge(I) obs: 0.56 / Mean I/σ(I) obs: 2.3 / % possible all: 99.9

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解析

ソフトウェア
名称バージョン分類
REFMAC5.2.0005精密化
MOSFLMデータ削減
SCALAデータスケーリング
MOLREP位相決定
精密化構造決定の手法: 分子置換
開始モデル: IN HOUSE MEK1-AMPPCP STRUCTURE

解像度: 2.5→94.07 Å / Cor.coef. Fo:Fc: 0.948 / Cor.coef. Fo:Fc free: 0.888 / SU B: 13.071 / SU ML: 0.286 / 交差検証法: THROUGHOUT / ESU R: 0.66 / ESU R Free: 0.352 / 立体化学のターゲット値: MAXIMUM LIKELIHOOD / 詳細: HYDROGENS HAVE BEEN ADDED IN THE RIDING POSITIONS.
Rfactor反射数%反射Selection details
Rfree0.29898 578 5.1 %RANDOM
Rwork0.21079 ---
obs0.21493 10783 99.89 %-
溶媒の処理イオンプローブ半径: 0.8 Å / 減衰半径: 0.8 Å / VDWプローブ半径: 1.2 Å / 溶媒モデル: MASK
原子変位パラメータBiso mean: 53.06 Å2
Baniso -1Baniso -2Baniso -3
1--0.5 Å2-0.25 Å20 Å2
2---0.5 Å20 Å2
3---0.75 Å2
精密化ステップサイクル: LAST / 解像度: 2.5→94.07 Å
タンパク質核酸リガンド溶媒全体
原子数2209 0 62 38 2309
拘束条件
Refine-IDタイプDev idealDev ideal target数
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_refined_d0.0210.0222325
X-RAY DIFFRACTIONr_bond_other_d
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_refined_deg2.1782.0093144
X-RAY DIFFRACTIONr_angle_other_deg
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_1_deg7.2795280
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_2_deg36.72224.18498
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_3_deg19.51315416
X-RAY DIFFRACTIONr_dihedral_angle_4_deg22.0511513
X-RAY DIFFRACTIONr_chiral_restr0.1390.2341
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_refined0.0070.021715
X-RAY DIFFRACTIONr_gen_planes_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_refined0.260.21092
X-RAY DIFFRACTIONr_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_refined0.3220.21591
X-RAY DIFFRACTIONr_nbtor_other
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_refined0.1970.2112
X-RAY DIFFRACTIONr_xyhbond_nbd_other
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_refined0.0060.21
X-RAY DIFFRACTIONr_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_refined0.2780.232
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_vdw_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_refined0.140.26
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_hbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_symmetry_metal_ion_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_it1.0161.51417
X-RAY DIFFRACTIONr_mcbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_it1.80222256
X-RAY DIFFRACTIONr_mcangle_other
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_it2.82831005
X-RAY DIFFRACTIONr_scbond_other
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_it4.2294.5886
X-RAY DIFFRACTIONr_scangle_other
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_refined
X-RAY DIFFRACTIONr_long_range_B_other
X-RAY DIFFRACTIONr_rigid_bond_restr
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_free
X-RAY DIFFRACTIONr_sphericity_bonded
LS精密化 シェル解像度: 2.5→2.565 Å / Total num. of bins used: 20
Rfactor反射数%反射
Rfree0.398 46 -
Rwork0.363 778 -
obs--99.88 %

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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