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基本情報
登録情報 | ![]() | |||||||||
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タイトル | Cryo-EM structure of human Cav3.2 with ACT-709478 | |||||||||
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![]() | Cav3.2 / voltage gated calcium channel / cryo-EM / TRANSPORT PROTEIN / ACT-709478 | |||||||||
機能・相同性 | ![]() low voltage-gated calcium channel activity / aldosterone biosynthetic process / cortisol biosynthetic process / positive regulation of acrosome reaction / high voltage-gated calcium channel activity / cellular response to potassium ion / voltage-gated monoatomic ion channel activity / myoblast fusion / NCAM1 interactions / calcium ion import ...low voltage-gated calcium channel activity / aldosterone biosynthetic process / cortisol biosynthetic process / positive regulation of acrosome reaction / high voltage-gated calcium channel activity / cellular response to potassium ion / voltage-gated monoatomic ion channel activity / myoblast fusion / NCAM1 interactions / calcium ion import / inorganic cation transmembrane transport / muscle organ development / voltage-gated calcium channel complex / regulation of heart contraction / calcium ion import across plasma membrane / Smooth Muscle Contraction / muscle contraction / cellular response to hormone stimulus / regulation of membrane potential / scaffold protein binding / membrane / metal ion binding / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | ![]() | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.8 Å | |||||||||
![]() | Fan X / Huang J / Yan N | |||||||||
資金援助 | ![]()
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![]() | ![]() タイトル: Structural basis for human Ca3.2 inhibition by selective antagonists. 著者: Jian Huang / Xiao Fan / Xueqin Jin / Chen Lyu / Qinmeng Guo / Tao Liu / Jiaofeng Chen / Amaël Davakan / Philippe Lory / Nieng Yan / ![]() ![]() ![]() 要旨: The Ca3.2 subtype of T-type calcium channels has been targeted for developing analgesics and anti-epileptics for its role in pain and epilepsy. Here we present the cryo-EM structures of Ca3.2 alone ...The Ca3.2 subtype of T-type calcium channels has been targeted for developing analgesics and anti-epileptics for its role in pain and epilepsy. Here we present the cryo-EM structures of Ca3.2 alone and in complex with four T-type calcium channel selective antagonists with overall resolutions ranging from 2.8 Å to 3.2 Å. The four compounds display two binding poses. ACT-709478 and TTA-A2 both place their cyclopropylphenyl-containing ends in the central cavity to directly obstruct ion flow, meanwhile extending their polar tails into the IV-I fenestration. TTA-P2 and ML218 project their 3,5-dichlorobenzamide groups into the II-III fenestration and place their hydrophobic tails in the cavity to impede ion permeation. The fenestration-penetrating mode immediately affords an explanation for the state-dependent activities of these antagonists. Structure-guided mutational analysis identifies several key residues that determine the T-type preference of these drugs. The structures also suggest the role of an endogenous lipid in stabilizing drug binding in the central cavity. | |||||||||
履歴 |
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構造の表示
添付画像 |
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ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | ![]() | 59.6 MB | ![]() | |
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ヘッダ (付随情報) | ![]() ![]() | 17.4 KB 17.4 KB | 表示 表示 | ![]() |
FSC (解像度算出) | ![]() | 8.4 KB | 表示 | ![]() |
画像 | ![]() | 40.2 KB | ||
Filedesc metadata | ![]() | 7.1 KB | ||
その他 | ![]() ![]() | 59.4 MB 59.4 MB | ||
アーカイブディレクトリ | ![]() ![]() | HTTPS FTP |
-関連構造データ
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リンク
EMDBのページ | ![]() ![]() |
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「今月の分子」の関連する項目 |
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マップ
ファイル | ![]() | ||||||||||||||||||||
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ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.036 Å | ||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_43995_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_43995_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
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試料の構成要素
-全体 : Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H
全体 | 名称: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H |
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要素 |
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-超分子 #1: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H
超分子 | 名称: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 |
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由来(天然) | 生物種: ![]() |
-分子 #1: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H
分子 | 名称: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: ![]() |
分子量 | 理論値: 234.853609 KDa |
組換発現 | 生物種: ![]() |
配列 | 文字列: MASWSHPQFE KGGGARGGSG GGSWSHPQFE KGFDYKDDDD KGTMTEGARA ADEVRVPLGA PPPGPAALVG ASPESPGAPG REAERGSEL GVSPSESPAA ERGAELGADE EQRVPYPALA ATVFFCLGQT TRPRSWCLRL VCNPWFEHVS MLVIMLNCVT L GMFRPCED ...文字列: MASWSHPQFE KGGGARGGSG GGSWSHPQFE KGFDYKDDDD KGTMTEGARA ADEVRVPLGA PPPGPAALVG ASPESPGAPG REAERGSEL GVSPSESPAA ERGAELGADE EQRVPYPALA ATVFFCLGQT TRPRSWCLRL VCNPWFEHVS MLVIMLNCVT L GMFRPCED VECGSERCNI LEAFDAFIFA FFAVEMVIKM VALGLFGQKC YLGDTWNRLD FFIVVAGMME YSLDGHNVSL SA IRTVRVL RPLRAINRVP SMRILVTLLL DTLPMLGNVL LLCFFVFFIF GIVGVQLWAG LLRNRCFLDS AFVRNNNLTF LRP YYQTEE GEENPFICSS RRDNGMQKCS HIPGRRELRM PCTLGWEAYT QPQAEGVGAA RNACINWNQY YNVCRSGDSN PHNG AINFD NIGYAWIAIF QVITLEGWVD IMYYVMDAHS FYNFIYFILL IIVGSFFMIN LCLVVIATQF SETKQRESQL MREQR ARHL SNDSTLASFS EPGSCYEELL KYVGHIFRKV KRRSLRLYAR WQSRWRKKVD PGWMGRLWVT FSGKLRRIVD SKYFSR GIM MAILVNTLSM GVEYHEQPEE LTNALEISNI VFTSMFALEM LLKLLACGPL GYIRNPYNIF DGIIVVISVW EIVGQAD GG LSVLRTFRLL RVLKLVRFLP ALRRQLVVLV KTMDNVATFC TLLMLFIFIF SILGMHLFGC KFSLKTDTGD TVPDRKNF D SLLWAIVTVF QILTQEDWNV VLYNGMASTS SWAALYFVAL MTFGNYVLFN LLVAILVEGF QAEGDANRSD TDEDKTSVH FEEDFHKLRE LQTTELKMCS LAVTPNGHLE GRGSLSPPLI MCTAATPMPT PKSSPFLDAA PSLPDSRRGS SSSGDPPLGD QKPPASLRS SPCAPWGPSG AWSSRRSSWS SLGRAPSLKR RGQCGERESL LSGEGKGSTD DEAEDGRAAP GPRATPLRRA E SLDPRPLR PAALPPTKCR DRDGQVVALP SDFFLRIDSH REDAAELDDD SEDSCCLRLH KVLEPYKPQW CRSREAWALY LF SPQNRFR VSCQKVITHK MFDHVVLVFI FLNCVTIALE RPDIDPGSTE RVFLSVSNYI FTAIFVAEMM VKVVALGLLS GEH AYLQSS WNLLDGLLVL VSLVDIVVAM ASAGGAKILG VLRVLRLLRT LRPLRVISRA PGLKLVVETL ISSLRPIGNI VLIC CAFFI IFGILGVQLF KGKFYYCEGP DTRNISTKAQ CRAAHYRWVR RKYNFDNLGQ ALMSLFVLSS KDGWVNIMYD GLDAV GVDQ QPVQNHNPWM LLYFISFLLI VSFFVLNMFV GVVVENFHKC RQHQEAEEAR RREEKRLRRL ERRRRSTFPS PEAQRR PYY ADYSPTRRSI HSLCTSHYLD LFITFIICVN VITMSMEHYN QPKSLDEALK YCNYVFTIVF VFEAALKLVA FGFRRFF KD RWNQLDLAIV LLSLMGITLE EIEMSAALPI NPTIIRIMRV LRIARVLKLL KMATGMRALL DTVVQALPQV GNLGLLFM L LFFIYAALGV ELFGRLECSE DNPCEGLSRH ATFSNFGMAF LTLFRVSTGD NWNGIMKDTL RECSREDKHC LSYLPALSP VYFVTFVLVA QFVLVNVVVA VLMKHLEESN KEAREDAELD AEIELEMAQG PGSARRVDAD RPPLPQESPG ARDAPNLVAR KVSVSRMLS LPNDSYMFRP VVPASAPHPR PLQEVEMETY GAGTPLGSVA SVHSPPAESC ASLQIPLAVS SPARSGEPLH A LSPRGTAR SPSLSRLLCR QEAVHTDSLE GKIDSPRDTL DPAEPGEKTP VRPVTQGGSL QSPPRSPRPA SVRTRKHTFG QR CVSSRPA APGGEEAEAS DPADEEVSHI TSSACPWQPT AEPHGPEASP VAGGERDLRR LYSVDAQGFL DKPGRADEQW RPS AELGSG EPGEAKAWGP EAEPALGARR KKKMSPPCIS VEPPAEDEGS ARPSAAEGGS TTLRRRTPSC EATPHRDSLE PTEG SGAGG DPAAKGERWG QASCRAEHLT VPSFAFEPLD LGVPSGDPFL DGSHSVTPES RASSSGAIVP LEPPESEPPM PVGDP PEKR RGLYLTVPQC PLEKPGSPSA TPAPGGGADD PV UniProtKB: Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H, Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H |
-分子 #2: N-{1-[(5-cyanopyridin-2-yl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2-{4-[1-(trif...
分子 | 名称: N-{1-[(5-cyanopyridin-2-yl)methyl]-1H-pyrazol-3-yl}-2-{4-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]phenyl}acetamide タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 1 / 式: A1AHK |
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分子量 | 理論値: 425.406 Da |
-分子 #3: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
分子 | 名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: NAG |
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分子量 | 理論値: 221.208 Da |
Chemical component information | ![]() ChemComp-NAG: |
-分子 #4: CALCIUM ION
分子 | 名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: CA |
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分子量 | 理論値: 40.078 Da |
-分子 #5: 1-O-OCTADECYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
分子 | 名称: 1-O-OCTADECYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: LPE |
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分子量 | 理論値: 510.708 Da |
Chemical component information | ![]() ChemComp-LPE: |
-分子 #6: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE
分子 | 名称: CHOLESTEROL HEMISUCCINATE / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 4 / 式: Y01 |
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分子量 | 理論値: 486.726 Da |
Chemical component information | ![]() ChemComp-Y01: |
-分子 #7: [(2~{R})-3-[2-azanylethoxy(oxidanyl)phosphoryl]oxy-2-pentadecanoy...
分子 | 名称: [(2~{R})-3-[2-azanylethoxy(oxidanyl)phosphoryl]oxy-2-pentadecanoyloxy-propyl] pentadecanoate タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 4 / 式: JL3 |
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分子量 | 理論値: 663.906 Da |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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![]() | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
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試料調製
緩衝液 | pH: 7.4 |
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凍結 | 凍結剤: ETHANE |
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電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k) 平均電子線量: 40.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: ![]() |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 1.5 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 1.0 µm |
実験機器 | ![]() モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |