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- EMDB-42478: Trehalose Synthase (TreS) of Mycobacterium tuberculosis in comple... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-42478
タイトルTrehalose Synthase (TreS) of Mycobacterium tuberculosis in complex with 6-TreAz compound
マップデータ
試料
  • 複合体: 6-TreAz bound Trehalose synthase of Mycobacterium tuberculosis
    • タンパク質・ペプチド: Trehalose synthase/amylase TreS
  • リガンド: alpha-D-glucopyranose
  • リガンド: 6-azido-6-deoxy-alpha-D-glucopyranose
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: water
キーワードTreS / Trehalose Synthase / Mycobacterium tuberculosis / 6-TreAz / CYTOSOLIC PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


maltose alpha-D-glucosyltransferase / maltose alpha-D-glucosyltransferase activity / capsule polysaccharide biosynthetic process / alpha-amylase / glycogen biosynthetic process / alpha-amylase activity / polysaccharide catabolic process / metal ion binding
類似検索 - 分子機能
Trehalose synthase/alpha-amylase, N-terminal / Maltogenic Amylase, C-terminal / Maltogenic Amylase, C-terminal domain / Oligo-1,6-glucosidase, domain 2 / Alpha amylase, catalytic domain / Glycosyl hydrolase, family 13, catalytic domain / Alpha-amylase domain / Glycosyl hydrolase, all-beta / Glycoside hydrolase superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
Trehalose synthase/amylase TreS
類似検索 - 構成要素
生物種Mycobacterium tuberculosis (結核菌)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.6 Å
データ登録者Pathirage R / Ronning DR
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID)AI105084 米国
引用ジャーナル: ACS Infect Dis / 年: 2024
タイトル: Targeting Persistence through Inhibition of the Trehalose Catalytic Shift.
著者: Karishma Kalera / Rachel Liu / Juhyeon Lim / Rasangi Pathirage / Daniel H Swanson / Ulysses G Johnson / Alicyn I Stothard / Jae Jin Lee / Anne W Poston / Peter J Woodruff / Donald R Ronning / ...著者: Karishma Kalera / Rachel Liu / Juhyeon Lim / Rasangi Pathirage / Daniel H Swanson / Ulysses G Johnson / Alicyn I Stothard / Jae Jin Lee / Anne W Poston / Peter J Woodruff / Donald R Ronning / Hyungjin Eoh / Benjamin M Swarts /
要旨: Tuberculosis (TB), caused by (Mtb), is the leading cause of death worldwide by infectious disease. Treatment of Mtb infection requires a six-month course of multiple antibiotics, an extremely ...Tuberculosis (TB), caused by (Mtb), is the leading cause of death worldwide by infectious disease. Treatment of Mtb infection requires a six-month course of multiple antibiotics, an extremely challenging regimen necessitated by Mtb's ability to form drug-tolerant persister cells. Mtb persister formation is dependent on the trehalose catalytic shift, a stress-responsive metabolic remodeling mechanism in which the disaccharide trehalose is liberated from cell surface glycolipids and repurposed as an internal carbon source to meet energy and redox demands. Here, using a biofilm-persister model, metabolomics, and cryo-electron microscopy (EM), we found that azidodeoxy- and aminodeoxy-d-trehalose analogues block the Mtb trehalose catalytic shift through inhibition of trehalose synthase TreS (Rv0126), which catalyzes the isomerization of trehalose to maltose. Out of a focused eight-member compound panel constructed by chemoenzymatic synthesis, the natural product 2-trehalosamine exhibited the highest potency and significantly potentiated first- and second-line TB drugs in broth culture and macrophage infection assays. We also report the first structure of TreS bound to a substrate analogue inhibitor, obtained via cryo-EM, which revealed conformational changes likely essential for catalysis and inhibitor binding that can potentially be exploited for future therapeutic development. Our results demonstrate that inhibition of the trehalose catalytic shift is a viable strategy to target Mtb persisters and advance trehalose analogues as tools and potential adjunctive therapeutics for investigating and targeting mycobacterial persistence.
履歴
登録2023年10月24日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年3月27日-
マップ公開2024年3月27日-
更新2024年4月24日-
現状2024年4月24日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_42478.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_42478.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.13 Å
密度
表面レベルBy EMDB: 0.3
最小 - 最大-1.3986719 - 2.2244437
平均 (標準偏差)0.000433059 (±0.042176493)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 433.91998 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_42478_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_42478_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : 6-TreAz bound Trehalose synthase of Mycobacterium tuberculosis

全体名称: 6-TreAz bound Trehalose synthase of Mycobacterium tuberculosis
要素
  • 複合体: 6-TreAz bound Trehalose synthase of Mycobacterium tuberculosis
    • タンパク質・ペプチド: Trehalose synthase/amylase TreS
  • リガンド: alpha-D-glucopyranose
  • リガンド: 6-azido-6-deoxy-alpha-D-glucopyranose
  • リガンド: CALCIUM ION
  • リガンド: water

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超分子 #1: 6-TreAz bound Trehalose synthase of Mycobacterium tuberculosis

超分子名称: 6-TreAz bound Trehalose synthase of Mycobacterium tuberculosis
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Mycobacterium tuberculosis (結核菌)

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分子 #1: Trehalose synthase/amylase TreS

分子名称: Trehalose synthase/amylase TreS / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mycobacterium tuberculosis (結核菌)
分子量理論値: 65.792586 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli (大腸菌)
配列文字列: PVQGSHVEGG VVEHPDAKDF GSAAALPADP TWFKHAVFYE VLVRAFFDAS ADGSGDLRGL IDRLDYLQWL GIDCIWLPPF YDSPLRDGG YDIRDFYKVL PEFGTVDDFV ALVDAAHRRG IRIITDLVMN HTSESHPWFQ ESRRDPDGPY GDYYVWSDTS E RYTDARII ...文字列:
PVQGSHVEGG VVEHPDAKDF GSAAALPADP TWFKHAVFYE VLVRAFFDAS ADGSGDLRGL IDRLDYLQWL GIDCIWLPPF YDSPLRDGG YDIRDFYKVL PEFGTVDDFV ALVDAAHRRG IRIITDLVMN HTSESHPWFQ ESRRDPDGPY GDYYVWSDTS E RYTDARII FVDTEESNWS FDPVRRQFYW HRFFSHQPDL NYDNPAVQEA MIDVIRFWLG LGIDGFRLAA VPYLFEREGT NC ENLPETH AFLKRVRKVV DDEFPGRVLL AEANQWPGDV VEYFGDPNTG GDECHMAFHF PLMPRIFMAV RRESRFPISE IIA QTPPIP DMAQWGIFLR NHDELTLEMV TDEERDYMYA EYAKDPRMKA NVGIRRRLAP LLDNDRNQIE LFTALLLSLP GSPV LYYGD EIGMGDVIWL GDRDGVRIPM QWTPDRNAGF STANPGRLYL PPSQDPVYGY QAVNVEAQRD TSTSLLNFTR TMLAV RRRH PAFAVGAFQE LGGSNPSVLA YVRQVAGDDG DTVLCVNNLS RFPQPIELDL QQWTNYTPVE LTGHVEFPRI GQVPYL LTL PGHGFYWFQL TT

UniProtKB: Trehalose synthase/amylase TreS

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分子 #2: alpha-D-glucopyranose

分子名称: alpha-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: GLC
分子量理論値: 180.156 Da
Chemical component information

ChemComp-GLC:
alpha-D-glucopyranose / α-D-グルコピラノ-ス

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分子 #3: 6-azido-6-deoxy-alpha-D-glucopyranose

分子名称: 6-azido-6-deoxy-alpha-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: XVC
分子量理論値: 205.169 Da

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分子 #4: CALCIUM ION

分子名称: CALCIUM ION / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: CA
分子量理論値: 40.078 Da

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分子 #5: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 80 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.5 mg/mL
緩衝液pH: 7.5 / 詳細: 50 mM Tris pH 7.5, 300 mM NaCl and 0.3 mM TCEP
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 %

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS GLACIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均露光時間: 1.99734 sec. / 平均電子線量: 1.06 e/Å2
電子線加速電圧: 200 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

4lxf

最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 195445
初期 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlvh1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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