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万見
- EMDB-42101: Complex of the phosphorylated human cystic fibrosis transmembrane... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-42101
タイトルComplex of the phosphorylated human cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) with CFTRinh-172 and ATP/Mg
マップデータFull map of CFTR (E1371Q) bound to the small molecule inhibitor CFTRinh172.
試料
  • 複合体: Complex of CFTR with the small molecule inhibitor CFTRinh-172
    • タンパク質・ペプチド: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE
  • リガンド: 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
  • リガンド: CHOLESTEROLコレステロール
  • リガンド: 4-[(Z)-{(3M)-4-oxo-2-sulfanylidene-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazolidin-5-ylidene}methyl]benzoic acid
  • リガンド: water水
キーワードInhibitor / CFTR (嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子) / MEMBRANE PROTEIN (膜タンパク質)
機能・相同性
機能・相同性情報


positive regulation of voltage-gated chloride channel activity / positive regulation of cyclic nucleotide-gated ion channel activity / Sec61 translocon complex binding / channel-conductance-controlling ATPase / intracellularly ATP-gated chloride channel activity / positive regulation of enamel mineralization / transepithelial water transport / RHO GTPases regulate CFTR trafficking / intracellular pH elevation / ATPase-coupled inorganic anion transmembrane transporter activity ...positive regulation of voltage-gated chloride channel activity / positive regulation of cyclic nucleotide-gated ion channel activity / Sec61 translocon complex binding / channel-conductance-controlling ATPase / intracellularly ATP-gated chloride channel activity / positive regulation of enamel mineralization / transepithelial water transport / RHO GTPases regulate CFTR trafficking / intracellular pH elevation / ATPase-coupled inorganic anion transmembrane transporter activity / amelogenesis / chloride channel inhibitor activity / Golgi-associated vesicle membrane / multicellular organismal-level water homeostasis / vesicle docking involved in exocytosis / membrane hyperpolarization / cholesterol transport / bicarbonate transport / bicarbonate transmembrane transporter activity / chloride channel regulator activity / chloride transmembrane transporter activity / 受精能獲得 / chloride channel activity / cholesterol biosynthetic process / RHOQ GTPase cycle / positive regulation of exocytosis / positive regulation of insulin secretion involved in cellular response to glucose stimulus / chloride channel complex / ATPase-coupled transmembrane transporter activity / ABC-type transporter activity / cellular response to cAMP / cellular response to forskolin / isomerase activity / chloride transmembrane transport / response to endoplasmic reticulum stress / establishment of localization in cell / PDZ domain binding / Defective CFTR causes cystic fibrosis / Late endosomal microautophagy / clathrin-coated endocytic vesicle membrane / ABC-family proteins mediated transport / transmembrane transport / recycling endosome / Aggrephagy / Chaperone Mediated Autophagy / recycling endosome membrane / Cargo recognition for clathrin-mediated endocytosis / Clathrin-mediated endocytosis / protein-folding chaperone binding / early endosome membrane / エンドソーム / endosome membrane / Ub-specific processing proteases / apical plasma membrane / lysosomal membrane / endoplasmic reticulum membrane / enzyme binding / 細胞膜 / ATP hydrolysis activity / protein-containing complex / ATP binding / 生体膜 / 細胞核 / 細胞膜 / 細胞質基質 / 細胞質
類似検索 - 分子機能
: / CFTR regulator domain / Cystic fibrosis TM conductance regulator (CFTR), regulator domain / 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子 / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. ...: / CFTR regulator domain / Cystic fibrosis TM conductance regulator (CFTR), regulator domain / 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子 / ABC transporter transmembrane region / ABC transporter type 1, transmembrane domain / ABC transporter integral membrane type-1 fused domain profile. / ABC transporter type 1, transmembrane domain superfamily / ABC transporter-like, conserved site / ABC transporters family signature. / ABC transporter / ABC transporter-like, ATP-binding domain / ATP-binding cassette, ABC transporter-type domain profile. / ATPases associated with a variety of cellular activities / AAA+ ATPase domain / P-loop containing nucleoside triphosphate hydrolase
類似検索 - ドメイン・相同性
嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.7 Å
データ登録者Young PG / Fiedorczuk K / Chen J
資金援助 米国, 2件
OrganizationGrant number国
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM079238 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2024
タイトル: Structural basis for CFTR inhibition by CFTR-172.
著者: Paul G Young / Jesper Levring / Karol Fiedorczuk / Scott C Blanchard / Jue Chen /
要旨: The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) is an anion channel that regulates electrolyte and fluid balance in epithelial tissues. While activation of CFTR is vital to treating ...The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) is an anion channel that regulates electrolyte and fluid balance in epithelial tissues. While activation of CFTR is vital to treating cystic fibrosis, selective inhibition of CFTR is a potential therapeutic strategy for secretory diarrhea and autosomal dominant polycystic kidney disease. Although several CFTR inhibitors have been developed by high-throughput screening, their modes of action remain elusive. In this study, we determined the structure of CFTR in complex with the inhibitor CFTR-172 to an overall resolution of 2.7 Å by cryogenic electron microscopy. We observe that CFTR-172 binds inside the pore near transmembrane helix 8, a critical structural element that links adenosine triphosphate hydrolysis with channel gating. Binding of CFTR-172 stabilizes a conformation in which the chloride selectivity filter is collapsed, and the pore is blocked from the extracellular side of the membrane. Single-molecule fluorescence resonance energy transfer experiments indicate that CFTR-172 inhibits channel gating without compromising nucleotide-binding domain dimerization. Together, these data reconcile previous biophysical observations and provide a molecular basis for the activity of this widely used CFTR inhibitor.
履歴
登録2023年9月24日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年2月21日-
マップ公開2024年2月21日-
更新2024年3月20日-
現状2024年3月20日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_42101.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_42101.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 325 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈Full map of CFTR (E1371Q) bound to the small molecule inhibitor CFTRinh172.
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.676 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.0085
最小 - 最大-0.0183542 - 0.051104933
平均 (標準偏差)0.000021848467 (±0.001325943)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ440440440
Spacing440440440
セルA=B=C: 297.44 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: Half map of CFTR (E1371Q) bound to CFTRinh172.

ファイルemd_42101_half_map_1.map
注釈Half map of CFTR (E1371Q) bound to CFTRinh172.
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half map of CFTR (E1371Q) bound to CFTRinh172.

ファイルemd_42101_half_map_2.map
注釈Half map of CFTR (E1371Q) bound to CFTRinh172.
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Complex of CFTR with the small molecule inhibitor CFTRinh-172

全体名称: Complex of CFTR with the small molecule inhibitor CFTRinh-172
要素
  • 複合体: Complex of CFTR with the small molecule inhibitor CFTRinh-172
    • タンパク質・ペプチド: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子
  • リガンド: MAGNESIUM ION
  • リガンド: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE
  • リガンド: 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
  • リガンド: CHOLESTEROLコレステロール
  • リガンド: 4-[(Z)-{(3M)-4-oxo-2-sulfanylidene-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazolidin-5-ylidene}methyl]benzoic acid
  • リガンド: water水

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超分子 #1: Complex of CFTR with the small molecule inhibitor CFTRinh-172

超分子名称: Complex of CFTR with the small molecule inhibitor CFTRinh-172
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 168 KDa

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分子 #1: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

分子名称: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: channel-conductance-controlling ATPase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 168.334469 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MQRSPLEKAS VVSKLFFSWT RPILRKGYRQ RLELSDIYQI PSVDSADNLS EKLEREWDRE LASKKNPKLI NALRRCFFWR FMFYGIFLY LGEVTKAVQP LLLGRIIASY DPDNKEERSI AIYLGIGLCL LFIVRTLLLH PAIFGLHHIG MQMRIAMFSL I YKKTLKLS ...文字列:
MQRSPLEKAS VVSKLFFSWT RPILRKGYRQ RLELSDIYQI PSVDSADNLS EKLEREWDRE LASKKNPKLI NALRRCFFWR FMFYGIFLY LGEVTKAVQP LLLGRIIASY DPDNKEERSI AIYLGIGLCL LFIVRTLLLH PAIFGLHHIG MQMRIAMFSL I YKKTLKLS SRVLDKISIG QLVSLLSNNL NKFDEGLALA HFVWIAPLQV ALLMGLIWEL LQASAFCGLG FLIVLALFQA GL GRMMMKY RDQRAGKISE RLVITSEMIE NIQSVKAYCW EEAMEKMIEN LRQTELKLTR KAAYVRYFNS SAFFFSGFFV VFL SVLPYA LIKGIILRKI FTTISFCIVL RMAVTRQFPW AVQTWYDSLG AINKIQDFLQ KQEYKTLEYN LTTTEVVMEN VTAF WEEGF GELFEKAKQN NNNRKTSNGD DSLFFSNFSL LGTPVLKDIN FKIERGQLLA VAGSTGAGKT SLLMVIMGEL EPSEG KIKH SGRISFCSQF SWIMPGTIKE NIIFGVSYDE YRYRSVIKAC QLEEDISKFA EKDNIVLGEG GITLSGGQRA RISLAR AVY KDADLYLLDS PFGYLDVLTE KEIFESCVCK LMANKTRILV TSKMEHLKKA DKILILHEGS SYFYGTFSEL QNLQPDF SS KLMGCDSFDQ FSAERRNSIL TETLHRFSLE GDAPVSWTET KKQSFKQTGE FGEKRKNSIL NPINSIRKFS IVQKTPLQ M NGIEEDSDEP LERRLSLVPD SEQGEAILPR ISVISTGPTL QARRRQSVLN LMTHSVNQGQ NIHRKTTAST RKVSLAPQA NLTELDIYSR RLSQETGLEI SEEINEEDLK ECFFDDMESI PAVTTWNTYL RYITVHKSLI FVLIWCLVIF LAEVAASLVV LWLLGNTPL QDKGNSTHSR NNSYAVIITS TSSYYVFYIY VGVADTLLAM GFFRGLPLVH TLITVSKILH HKMLHSVLQA P MSTLNTLK AGGILNRFSK DIAILDDLLP LTIFDFIQLL LIVIGAIAVV AVLQPYIFVA TVPVIVAFIM LRAYFLQTSQ QL KQLESEG RSPIFTHLVT SLKGLWTLRA FGRQPYFETL FHKALNLHTA NWFLYLSTLR WFQMRIEMIF VIFFIAVTFI SIL TTGEGE GRVGIILTLA MNIMSTLQWA VNSSIDVDSL MRSVSRVFKF IDMPTEGKPT KSTKPYKNGQ LSKVMIIENS HVKK DDIWP SGGQMTVKDL TAKYTEGGNA ILENISFSIS PGQRVGLLGR TGSGKSTLLS AFLRLLNTEG EIQIDGVSWD SITLQ QWRK AFGVIPQKVF IFSGTFRKNL DPYEQWSDQE IWKVADEVGL RSVIEQFPGK LDFVLVDGGC VLSHGHKQLM CLARSV LSK AKILLLDQPS AHLDPVTYQI IRRTLKQAFA DCTVILCEHR IEAMLECQQF LVIEENKVRQ YDSIQKLLNE RSLFRQA IS PSDRVKLFPH RNSSKCKSKP QIAALKEETE EEVQDTRL

UniProtKB: 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子

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分子 #2: MAGNESIUM ION

分子名称: MAGNESIUM ION / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: MG
分子量理論値: 24.305 Da

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分子 #3: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE

分子名称: ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: ATP
分子量理論値: 507.181 Da
Chemical component information

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM / アデノシン三リン酸

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分子 #4: 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine

分子名称: 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 2 / 式: LBN
分子量理論値: 760.076 Da
Chemical component information

ChemComp-LBN:
1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine / リン脂質*YM / POホスファチジルコリン

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分子 #5: CHOLESTEROL

分子名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 2 / 式: CLR
分子量理論値: 386.654 Da
Chemical component information

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル / コレステロール

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分子 #6: 4-[(Z)-{(3M)-4-oxo-2-sulfanylidene-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-...

分子名称: 4-[(Z)-{(3M)-4-oxo-2-sulfanylidene-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazolidin-5-ylidene}methyl]benzoic acid
タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: WG5
分子量理論値: 409.402 Da

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分子 #7: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 4 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER / 水

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度5.2 mg/mL
緩衝液pH: 7.5
グリッドモデル: Quantifoil R0.6/1 / 材質: COPPER / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 30 sec.
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 %

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 65.6 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: PDB ENTRY
PDBモデル - PDB ID:

6msm

初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.7 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 66267
FSC曲線 (解像度の算出)

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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