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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-40746 | |||||||||||||||
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タイトル | Structure of AMPA receptor GluA2 complex with auxiliary subunits TARP gamma-5 and cornichon-2 bound to competitive antagonist ZK, channel blocker spermidine and antiepileptic drug perampanel (closed state) | |||||||||||||||
マップデータ | Structure of LBD-TMD of AMPA receptor GluA2 in complex with auxiliary subunits TARP gamma-5 and cornichon-2 bound to competitive antagonist ZK, channel blocker spermidine and antiepileptic drug PMP | |||||||||||||||
試料 |
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キーワード | AMPA receptor / spermidine / perampanel / cornichon-2 / SIGNALING PROTEIN | |||||||||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 neurotransmitter receptor transport, postsynaptic endosome to lysosome / regulation of AMPA receptor activity / neurotransmitter receptor internalization / Cargo concentration in the ER / postsynaptic neurotransmitter receptor diffusion trapping / COPII-mediated vesicle transport / spine synapse / dendritic spine neck / dendritic spine head / Activation of AMPA receptors ...neurotransmitter receptor transport, postsynaptic endosome to lysosome / regulation of AMPA receptor activity / neurotransmitter receptor internalization / Cargo concentration in the ER / postsynaptic neurotransmitter receptor diffusion trapping / COPII-mediated vesicle transport / spine synapse / dendritic spine neck / dendritic spine head / Activation of AMPA receptors / perisynaptic space / AMPA glutamate receptor activity / transmission of nerve impulse / ligand-gated monoatomic cation channel activity / channel regulator activity / Trafficking of GluR2-containing AMPA receptors / response to lithium ion / extracellularly glutamate-gated ion channel activity / immunoglobulin binding / AMPA glutamate receptor complex / kainate selective glutamate receptor activity / ionotropic glutamate receptor complex / cellular response to glycine / asymmetric synapse / regulation of receptor recycling / Unblocking of NMDA receptors, glutamate binding and activation / voltage-gated calcium channel activity / glutamate receptor binding / positive regulation of synaptic transmission / extracellular ligand-gated monoatomic ion channel activity / glutamate-gated receptor activity / response to fungicide / glutamate-gated calcium ion channel activity / presynaptic active zone membrane / vesicle-mediated transport / regulation of synaptic transmission, glutamatergic / ionotropic glutamate receptor binding / somatodendritic compartment / dendrite membrane / cellular response to brain-derived neurotrophic factor stimulus / ligand-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of presynaptic membrane potential / cytoskeletal protein binding / endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment membrane / dendrite cytoplasm / ionotropic glutamate receptor signaling pathway / positive regulation of synaptic transmission, glutamatergic / SNARE binding / dendritic shaft / synaptic transmission, glutamatergic / synaptic membrane / transmitter-gated monoatomic ion channel activity involved in regulation of postsynaptic membrane potential / PDZ domain binding / protein tetramerization / postsynaptic density membrane / establishment of protein localization / modulation of chemical synaptic transmission / ER to Golgi transport vesicle membrane / terminal bouton / Schaffer collateral - CA1 synapse / receptor internalization / cerebral cortex development / synaptic vesicle membrane / synaptic vesicle / presynapse / signaling receptor activity / presynaptic membrane / amyloid-beta binding / growth cone / scaffold protein binding / chemical synaptic transmission / perikaryon / postsynaptic membrane / dendritic spine / postsynaptic density / neuron projection / axon / neuronal cell body / glutamatergic synapse / dendrite / synapse / endoplasmic reticulum membrane / protein-containing complex binding / protein kinase binding / cell surface / endoplasmic reticulum / protein-containing complex / identical protein binding / membrane / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | |||||||||||||||
生物種 | Rattus norvegicus (ドブネズミ) / Homo sapiens (ヒト) | |||||||||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.76 Å | |||||||||||||||
データ登録者 | Gangwar SP / Yen LY / Yelshanskaya MV / Sobolevsky AI | |||||||||||||||
資金援助 | 米国, 4件
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引用 | ジャーナル: Nat Struct Mol Biol / 年: 2023 タイトル: Modulation of GluA2-γ5 synaptic complex desensitization, polyamine block and antiepileptic perampanel inhibition by auxiliary subunit cornichon-2. 著者: Shanti Pal Gangwar / Laura Y Yen / Maria V Yelshanskaya / Aryeh Korman / Drew R Jones / Alexander I Sobolevsky / 要旨: Synaptic complexes of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors (AMPARs) with auxiliary subunits mediate most excitatory neurotransmission and can be targeted to treat ...Synaptic complexes of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors (AMPARs) with auxiliary subunits mediate most excitatory neurotransmission and can be targeted to treat neuropsychiatric and neurological disorders, including epilepsy. Here we present cryogenic-electron microscopy structures of rat GluA2 AMPAR complexes with inhibitory mouse γ5 and potentiating human cornichon-2 (CNIH2) auxiliary subunits. CNIH2 appears to destabilize the desensitized state of the complex by reducing the separation of the upper lobes in ligand-binding domain dimers. At the same time, CNIH2 stabilizes binding of polyamine spermidine to the selectivity filter of the closed ion channel. Nevertheless, CNIH2, and to a lesser extent γ5, attenuate polyamine block of the open channel and reduce the potency of the antiepileptic drug perampanel that inhibits the synaptic complex allosterically by binding to sites in the ion channel extracellular collar. These findings illustrate the fine-tuning of synaptic complex structure and function in an auxiliary subunit-dependent manner, which is critical for the study of brain region-specific neurotransmission and design of therapeutics for disease treatment. | |||||||||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_40746.map.gz | 259.3 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-40746-v30.xml emd-40746.xml | 22.1 KB 22.1 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_40746_fsc.xml | 13.7 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_40746.png | 71.7 KB | ||
Filedesc metadata | emd-40746.cif.gz | 7.5 KB | ||
その他 | emd_40746_half_map_1.map.gz emd_40746_half_map_2.map.gz | 255 MB 255 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-40746 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-40746 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_40746_validation.pdf.gz | 808.6 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_40746_full_validation.pdf.gz | 808.2 KB | 表示 | |
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アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-40746 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-40746 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 8ss7MC 8bhfC 8ss2C 8ss3C 8ss4C 8ss5C 8ss6C 8ss8C 8ss9C 8ssaC 8ssbC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_40746.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 274.6 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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注釈 | Structure of LBD-TMD of AMPA receptor GluA2 in complex with auxiliary subunits TARP gamma-5 and cornichon-2 bound to competitive antagonist ZK, channel blocker spermidine and antiepileptic drug PMP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.925 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_40746_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_40746_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : GluA2-TARP gamma5-cornichon-2
全体 | 名称: GluA2-TARP gamma5-cornichon-2 |
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要素 |
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-超分子 #1: GluA2-TARP gamma5-cornichon-2
超分子 | 名称: GluA2-TARP gamma5-cornichon-2 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2 詳細: Structure of LBD-TMD of AMPA receptor GluA2 in complex with auxiliary subunits TARP gamma-5 and cornichon-2 bound to competitive antagonist ZK, channel blocker spermidine and antiepileptic ...詳細: Structure of LBD-TMD of AMPA receptor GluA2 in complex with auxiliary subunits TARP gamma-5 and cornichon-2 bound to competitive antagonist ZK, channel blocker spermidine and antiepileptic drug perampanel (closed state) |
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由来(天然) | 生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ) |
-分子 #1: Glutamate receptor 2, Voltage-dependent calcium channel gamma-5 s...
分子 | 名称: Glutamate receptor 2, Voltage-dependent calcium channel gamma-5 subunit chimera タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 4 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Rattus norvegicus (ドブネズミ) |
分子量 | 理論値: 114.978859 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: NSIQIGGLFP RGADQEYSAF RVGMVQFSTS EFRLTPHIDN LEVANSFAVT NAFCSQFSRG VYAIFGFYDK KSVNTITSFC GTLHVSFIT PSFPTDGTHP FVIQMRPDLK GALLSLIEYY QWDKFAYLYD SDRGLSTLQA VLDSAAEKKW QVTAINVGNI N NDKKDETY ...文字列: NSIQIGGLFP RGADQEYSAF RVGMVQFSTS EFRLTPHIDN LEVANSFAVT NAFCSQFSRG VYAIFGFYDK KSVNTITSFC GTLHVSFIT PSFPTDGTHP FVIQMRPDLK GALLSLIEYY QWDKFAYLYD SDRGLSTLQA VLDSAAEKKW QVTAINVGNI N NDKKDETY RSLFQDLELK KERRVILDCE RDKVNDIVDQ VITIGKHVKG YHYIIANLGF TDGDLLKIQF GGAEVSGFQI VD YDDSLVS KFIERWSTLE EKEYPGAHTA TIKYTSALTY DAVQVMTEAF RNLRKQRIEI SRRGNAGDCL ANPAVPWGQG VEI ERALKQ VQVEGLSGNI KFDQNGKRIN YTINIMELKT NGPRKIGYWS EVDKMVLTED DTSGLEQKTV VVTTILESPY VMMK KNHEM LEGNERYEGY CVDLAAEIAK HCGFKYKLTI VGDGKYGARD ADTKIWNGMV GELVYGKADI AIAPLTITLV REEVI DFSK PFMSLGISIM IKKPQKSKPG VFSFLDPLAY EIWMCIVFAY IGVSVVLFLV SRFSPYEWHT EEFEDGRETQ SSESTN EFG IFNSLWFSLG AFMQQGCDIS PRSLSGRIVG GVWWFFTLII ISSYTANLAA FLTVERMVSP IESAEDLSKQ TEIAYGT LD SGSTKEFFRR SKIAVFDKMW TYMRSAEPSV FVRTTAEGVA RVRKSKGKYA YLLESTMNEY IEQRKPCDTM KVGGNLDS K GYGIATPKGS SLGTPVNLAV LKLSEQGVLD KLKNKWWYDK GECGAKDSGS KEKTSALSLS NVAGVFYILV GGLGLAMLV ALIEFCYKSR AEAKRMKGTG SACGRKALTL LSSVFAVCGL GLLGIAVSTD YWLYLEEGII LPQNQSTEVK MSLHSGLWRV CFLAGEERG RCFTIEYVMP MNSQMTSEST VNVLKMIRSA TPFPLVSLFF MFIGFILSNI GHIRPHRTIL AFVSGIFFIL S GLSLVVGL VLYISSINDE MLNRTKDAET YFNYKYGWSF AFAAISFLLT ESAGVMSVYL FMKRYTAE UniProtKB: Glutamate receptor 2, Voltage-dependent calcium channel gamma-5 subunit |
-分子 #2: Protein cornichon homolog 2
分子 | 名称: Protein cornichon homolog 2 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 18.94842 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: MAFTFAAFCY MLTLVLCASL IFFVIWHIIA FDELRTDFKN PIDQGNPARA RERLKNIERI CCLLRKLVVP EYSIHGLFCL MFLCAAEWV TLGLNIPLLF YHLWRYFHRP ADGSEVMYDA VSIMNADILN YCQKESWCKL AFYLLSFFYY LYSMVYTLVS F UniProtKB: Protein cornichon homolog 2 |
-分子 #3: 2-(6'-oxo-1'-phenyl[1',6'-dihydro[2,3'-bipyridine]]-5'-yl)benzonitrile
分子 | 名称: 2-(6'-oxo-1'-phenyl[1',6'-dihydro[2,3'-bipyridine]]-5'-yl)benzonitrile タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 4 / 式: 6ZP |
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分子量 | 理論値: 349.385 Da |
Chemical component information | ChemComp-6ZP: |
-分子 #4: {[7-morpholin-4-yl-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquino...
分子 | 名称: {[7-morpholin-4-yl-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquinoxalin-1(2H)-yl]methyl}phosphonic acid タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 4 / 式: ZK1 |
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分子量 | 理論値: 409.254 Da |
Chemical component information | ChemComp-ZK1: |
-分子 #5: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE
分子 | 名称: 1,2-DIOLEOYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 28 / 式: PCW |
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分子量 | 理論値: 787.121 Da |
Chemical component information | ChemComp-PCW: |
-分子 #6: CHOLESTEROL
分子 | 名称: CHOLESTEROL / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 8 / 式: CLR |
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分子量 | 理論値: 386.654 Da |
Chemical component information | ChemComp-CLR: |
-分子 #7: SODIUM ION
分子 | 名称: SODIUM ION / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 1 |
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分子量 | 理論値: 22.99 Da |
-分子 #8: SPERMIDINE
分子 | 名称: SPERMIDINE / タイプ: ligand / ID: 8 / コピー数: 1 / 式: SPD |
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分子量 | 理論値: 145.246 Da |
Chemical component information | ChemComp-SPD: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 4.5 mg/mL | |||||||||||||||
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緩衝液 | pH: 8 構成要素:
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グリッド | モデル: UltrAuFoil / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 25 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR | |||||||||||||||
凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 277 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 詳細: vitrification carried out in nitrogen atmosphere. | |||||||||||||||
詳細 | Protein extracted and purified in detergent micelle |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON IV (4k x 4k) 平均電子線量: 50.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | C2レンズ絞り径: 100.0 µm / 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス(公称値): 2.0 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 1.0 µm |
試料ステージ | 試料ホルダーモデル: FEI TITAN KRIOS AUTOGRID HOLDER ホルダー冷却材: NITROGEN |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
+画像解析
-原子モデル構築 1
ソフトウェア | 名称: Coot |
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得られたモデル | PDB-8ss7: |