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- EMDB-29980: Cryo-EM structure of serine 87 O-GlcNAc-modified alpha-synuclein ... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-29980
タイトルCryo-EM structure of serine 87 O-GlcNAc-modified alpha-synuclein fibrils
マップデータmain map. This map was used to build model
試料
  • 複合体: alpha-synuclein fibrils
    • タンパク質・ペプチド: Alpha-synuclein
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose
キーワードalpha-synuclein / O-GlcNAc / amyloid / fibril / posttranslational modification / PROTEIN FIBRIL
機能・相同性
機能・相同性情報


negative regulation of mitochondrial electron transport, NADH to ubiquinone / neutral lipid metabolic process / regulation of phospholipase activity / negative regulation of monooxygenase activity / regulation of acyl-CoA biosynthetic process / negative regulation of dopamine uptake involved in synaptic transmission / negative regulation of norepinephrine uptake / positive regulation of glutathione peroxidase activity / positive regulation of SNARE complex assembly / positive regulation of hydrogen peroxide catabolic process ...negative regulation of mitochondrial electron transport, NADH to ubiquinone / neutral lipid metabolic process / regulation of phospholipase activity / negative regulation of monooxygenase activity / regulation of acyl-CoA biosynthetic process / negative regulation of dopamine uptake involved in synaptic transmission / negative regulation of norepinephrine uptake / positive regulation of glutathione peroxidase activity / positive regulation of SNARE complex assembly / positive regulation of hydrogen peroxide catabolic process / supramolecular fiber / negative regulation of transporter activity / mitochondrial membrane organization / negative regulation of chaperone-mediated autophagy / regulation of reactive oxygen species biosynthetic process / positive regulation of protein localization to cell periphery / regulation of synaptic vesicle recycling / negative regulation of platelet-derived growth factor receptor signaling pathway / negative regulation of exocytosis / regulation of glutamate secretion / response to iron(II) ion / regulation of norepinephrine uptake / SNARE complex assembly / positive regulation of neurotransmitter secretion / dopamine biosynthetic process / regulation of locomotion / positive regulation of inositol phosphate biosynthetic process / synaptic vesicle priming / regulation of macrophage activation / negative regulation of microtubule polymerization / synaptic vesicle transport / dopamine uptake involved in synaptic transmission / dynein complex binding / regulation of dopamine secretion / positive regulation of receptor recycling / protein kinase inhibitor activity / negative regulation of thrombin-activated receptor signaling pathway / response to type II interferon / cuprous ion binding / positive regulation of exocytosis / synaptic vesicle exocytosis / kinesin binding / positive regulation of endocytosis / mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport / cysteine-type endopeptidase inhibitor activity involved in apoptotic process / response to magnesium ion / regulation of presynapse assembly / synaptic vesicle endocytosis / negative regulation of serotonin uptake / alpha-tubulin binding / phospholipid metabolic process / supramolecular fiber organization / axon terminus / inclusion body / cellular response to copper ion / cellular response to epinephrine stimulus / Hsp70 protein binding / response to interleukin-1 / adult locomotory behavior / negative regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process / positive regulation of release of sequestered calcium ion into cytosol / SNARE binding / excitatory postsynaptic potential / fatty acid metabolic process / long-term synaptic potentiation / phosphoprotein binding / protein tetramerization / regulation of transmembrane transporter activity / synapse organization / microglial cell activation / negative regulation of protein kinase activity / regulation of long-term neuronal synaptic plasticity / protein destabilization / ferrous iron binding / tau protein binding / positive regulation of protein serine/threonine kinase activity / PKR-mediated signaling / receptor internalization / phospholipid binding / synaptic vesicle membrane / positive regulation of inflammatory response / activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process / actin cytoskeleton / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation / actin binding / cellular response to oxidative stress / cell cortex / histone binding / growth cone / chemical synaptic transmission / neuron apoptotic process / postsynapse / negative regulation of neuron apoptotic process / amyloid fibril formation / response to lipopolysaccharide / molecular adaptor activity / oxidoreductase activity / lysosome / transcription cis-regulatory region binding / response to xenobiotic stimulus
類似検索 - 分子機能
Synuclein / Alpha-synuclein / Synuclein
類似検索 - ドメイン・相同性
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法らせん対称体再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 4.8 Å
データ登録者Balana JA / Nguyen AB / Saelices L / Pratt RM
資金援助 米国, 7件
OrganizationGrant number国
Michael J. Fox FoundationMJFF-008121 米国
National Institutes of Health/Office of the DirectorOD020103-01 米国
National Institutes of Health/Office of the DirectorOD021685-01A1 米国
National Institutes of Health/National Institute on Aging (NIH/NIA)AG062418 米国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM114537 米国
Department of Energy (DOE, United States)DE-AC02-76SF00515 米国
Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT)RP170644 米国
引用ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2024
タイトル: O-GlcNAc forces an α-synuclein amyloid strain with notably diminished seeding and pathology.
著者: Aaron T Balana / Anne-Laure Mahul-Mellier / Binh A Nguyen / Mian Horvath / Afraah Javed / Eldon R Hard / Yllza Jasiqi / Preeti Singh / Shumaila Afrin / Rose Pedretti / Virender Singh / ...著者: Aaron T Balana / Anne-Laure Mahul-Mellier / Binh A Nguyen / Mian Horvath / Afraah Javed / Eldon R Hard / Yllza Jasiqi / Preeti Singh / Shumaila Afrin / Rose Pedretti / Virender Singh / Virginia M-Y Lee / Kelvin C Luk / Lorena Saelices / Hilal A Lashuel / Matthew R Pratt /
要旨: Amyloid-forming proteins such α-synuclein and tau, which are implicated in Alzheimer's and Parkinson's disease, can form different fibril structures or strains with distinct toxic properties, ...Amyloid-forming proteins such α-synuclein and tau, which are implicated in Alzheimer's and Parkinson's disease, can form different fibril structures or strains with distinct toxic properties, seeding activities and pathology. Understanding the determinants contributing to the formation of different amyloid features could open new avenues for developing disease-specific diagnostics and therapies. Here we report that O-GlcNAc modification of α-synuclein monomers results in the formation of amyloid fibril with distinct core structure, as revealed by cryogenic electron microscopy, and diminished seeding activity in seeding-based neuronal and rodent models of Parkinson's disease. Although the mechanisms underpinning the seeding neutralization activity of the O-GlcNAc-modified fibrils remain unclear, our in vitro mechanistic studies indicate that heat shock proteins interactions with O-GlcNAc fibril inhibit their seeding activity, suggesting that the O-GlcNAc modification may alter the interactome of the α-synuclein fibrils in ways that lead to reduce seeding activity in vivo. Our results show that posttranslational modifications, such as O-GlcNAc modification, of α-synuclein are key determinants of α-synuclein amyloid strains and pathogenicity.
履歴
登録2023年3月7日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年11月8日-
マップ公開2023年11月8日-
更新2024年5月15日-
現状2024年5月15日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_29980.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_29980.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 125 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈main map. This map was used to build model
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.86 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.007
最小 - 最大-0.01101611 - 0.01869823
平均 (標準偏差)0.00044501404 (±0.0018156363)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ320320320
Spacing320320320
セルA=B=C: 275.2 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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マスク #1

ファイルemd_29980_msk_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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追加マップ: this map was reconstructed from 3Drefine step in RELION

ファイルemd_29980_additional_1.map
注釈this map was reconstructed from 3Drefine step in RELION
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map 2

ファイルemd_29980_half_map_1.map
注釈half map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: half map 1

ファイルemd_29980_half_map_2.map
注釈half map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : alpha-synuclein fibrils

全体名称: alpha-synuclein fibrils
要素
  • 複合体: alpha-synuclein fibrils
    • タンパク質・ペプチド: Alpha-synuclein
  • リガンド: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

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超分子 #1: alpha-synuclein fibrils

超分子名称: alpha-synuclein fibrils / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 / 詳細: The protein is semi-synthesized.
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Alpha-synuclein

分子名称: Alpha-synuclein / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 6 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 8.781005 KDa
配列文字列:
GLSKAKEGVV AAAEKTKQGV AEAAGKTKEG VLYVGSKTKE GVVHGVATVA EKTKEQVTNV GGAVVTGVTA VAQKTVEGAG SIAAATGFV K

UniProtKB: Alpha-synuclein

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分子 #2: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose

分子名称: 2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 6 / 式: NAG
分子量理論値: 221.208 Da
Chemical component information

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析らせん対称体再構成法
試料の集合状態filament

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試料調製

緩衝液pH: 7.4 / 詳細: normal PBS
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 30 sec.
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 %

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 撮影したグリッド数: 2 / 実像数: 7270 / 平均露光時間: 3.6 sec. / 平均電子線量: 40.0 e/Å2 / 詳細: 3 shots per hole
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.2 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.8 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

最終 再構成使用したクラス数: 1
想定した対称性 - らせんパラメータ - Δz: 4.926 Å
想定した対称性 - らせんパラメータ - ΔΦ: -0.7 °
想定した対称性 - らせんパラメータ - 軸対称性: C1 (非対称)
解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 4.8 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1) / 使用した粒子像数: 22042
初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL / In silico モデル: initial model was generated by RELION
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE / ソフトウェア - 名称: RELION (ver. 3.1)
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

6a6b


Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
得られたモデル

PDB-8gf7:
Cryo-EM structure of serine 87 O-GlcNAc-modified alpha-synuclein fibrils

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbjlc1.pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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