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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-28594 | |||||||||
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タイトル | Human triacylglycerol synthesizing enzyme DGAT1 in complex with DGAT1IN1 inhibitor | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
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キーワード | triglyceride biosynthesis / lipid storage / lipid metabolism / membrane protein / TRANSFERASE-TRANSFERASE INHIBITOR complex | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 retinol O-fatty-acyltransferase / 2-acylglycerol O-acyltransferase activity / retinol O-fatty-acyltransferase activity / monoacylglycerol biosynthetic process / Triglyceride biosynthesis / diacylglycerol metabolic process / triglyceride biosynthetic process / Acyl chain remodeling of DAG and TAG / long-chain fatty-acyl-CoA metabolic process / diacylglycerol O-acyltransferase ...retinol O-fatty-acyltransferase / 2-acylglycerol O-acyltransferase activity / retinol O-fatty-acyltransferase activity / monoacylglycerol biosynthetic process / Triglyceride biosynthesis / diacylglycerol metabolic process / triglyceride biosynthetic process / Acyl chain remodeling of DAG and TAG / long-chain fatty-acyl-CoA metabolic process / diacylglycerol O-acyltransferase / diacylglycerol O-acyltransferase activity / very-low-density lipoprotein particle assembly / lipid storage / triglyceride metabolic process / acyltransferase activity / fatty acid homeostasis / specific granule membrane / Neutrophil degranulation / endoplasmic reticulum membrane / identical protein binding / membrane / plasma membrane 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Homo sapiens (ヒト) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å | |||||||||
データ登録者 | Sui X / Kun W / Walther T / Farese R / Liao M | |||||||||
資金援助 | 米国, 2件
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引用 | ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023 タイトル: Mechanism of action for small-molecule inhibitors of triacylglycerol synthesis. 著者: Xuewu Sui / Kun Wang / Kangkang Song / Chen Xu / Jiunn Song / Chia-Wei Lee / Maofu Liao / Robert V Farese / Tobias C Walther / 要旨: Inhibitors of triacylglycerol (TG) synthesis have been developed to treat metabolism-related diseases, but we know little about their mechanisms of action. Here, we report cryo-EM structures of the ...Inhibitors of triacylglycerol (TG) synthesis have been developed to treat metabolism-related diseases, but we know little about their mechanisms of action. Here, we report cryo-EM structures of the TG-synthesis enzyme acyl-CoA:diacylglycerol acyltransferase 1 (DGAT1), a membrane bound O-acyltransferase (MBOAT), in complex with two different inhibitors, T863 and DGAT1IN1. Each inhibitor binds DGAT1's fatty acyl-CoA substrate binding tunnel that opens to the cytoplasmic side of the ER. T863 blocks access to the tunnel entrance, whereas DGAT1IN1 extends further into the enzyme, with an amide group interacting with more deeply buried catalytic residues. A survey of DGAT1 inhibitors revealed that this amide group may serve as a common pharmacophore for inhibition of MBOATs. The inhibitors were minimally active against the related MBOAT acyl-CoA:cholesterol acyltransferase 1 (ACAT1), yet a single-residue mutation sensitized ACAT1 for inhibition. Collectively, our studies provide a structural foundation for developing DGAT1 and other MBOAT inhibitors. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_28594.map.gz | 59.9 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-28594-v30.xml emd-28594.xml | 15 KB 15 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
画像 | emd_28594.png | 90.8 KB | ||
マスクデータ | emd_28594_msk_1.map | 64 MB | マスクマップ | |
Filedesc metadata | emd-28594.cif.gz | 5.7 KB | ||
その他 | emd_28594_half_map_1.map.gz emd_28594_half_map_2.map.gz | 48.5 MB 48.5 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-28594 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-28594 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_28594_validation.pdf.gz | 978.8 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_28594_full_validation.pdf.gz | 978.4 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_28594_validation.xml.gz | 12.1 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_28594_validation.cif.gz | 14.1 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-28594 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-28594 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 8etmMC 8esmC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_28594.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 64 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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投影像・断面図 | 画像のコントロール
画像は Spider により作成 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.83 Å | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-マスク #1
ファイル | emd_28594_msk_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_28594_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_28594_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : CryoEM density of human diacylglycerol O-acyltransferase 1 in com...
全体 | 名称: CryoEM density of human diacylglycerol O-acyltransferase 1 in complex with DGAT1IN1 inhibitor |
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要素 |
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-超分子 #1: CryoEM density of human diacylglycerol O-acyltransferase 1 in com...
超分子 | 名称: CryoEM density of human diacylglycerol O-acyltransferase 1 in complex with DGAT1IN1 inhibitor タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1 詳細: CryoEM density of human diacylglycerol O-acyltransferase 1 in complex with DGAT1IN1 inhibitor |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
-分子 #1: Diacylglycerol O-acyltransferase 1
分子 | 名称: Diacylglycerol O-acyltransferase 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: diacylglycerol O-acyltransferase |
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由来(天然) | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
分子量 | 理論値: 55.339133 KDa |
組換発現 | 生物種: Homo sapiens (ヒト) |
配列 | 文字列: MGDRGSSRRR RTGSRPSSHG GGGPAAAEEE VRDAAAGPDV GAAGDAPAPA PNKDGDAGVG SGHWELRCHR LQDSLFSSDS GFSNYRGIL NWCVVMLILS NARLFLENLI KYGILVDPIQ VVSLFLKDPY SWPAPCLVIA ANVFAVAAFQ VEKRLAVGAL T EQAGLLLH ...文字列: MGDRGSSRRR RTGSRPSSHG GGGPAAAEEE VRDAAAGPDV GAAGDAPAPA PNKDGDAGVG SGHWELRCHR LQDSLFSSDS GFSNYRGIL NWCVVMLILS NARLFLENLI KYGILVDPIQ VVSLFLKDPY SWPAPCLVIA ANVFAVAAFQ VEKRLAVGAL T EQAGLLLH VANLATILCF PAAVVLLVES ITPVGSLLAL MAHTILFLKL FSYRDVNSWC RRARAKAASA GKKASSAAAP HT VSYPDNL TYRDLYYFLF APTLCYELNF PRSPRIRKRF LLRRILEMLF FTQLQVGLIQ QWMVPTIQNS MKPFKDMDYS RII ERLLKL AVPNHLIWLI FFYWLFHSCL NAVAELMQFG DREFYRDWWN SESVTYFWQN WNIPVHKWCI RHFYKPMLRR GSSK WMART GVFLASAFFH EYLVSVPLRM FRLWAFTGMM AQIPLAWFVG RFFQGNYGNA AVWLSLIIGQ PIAVLMYVHD YYVLN YEAP AAEA UniProtKB: Diacylglycerol O-acyltransferase 1 |
-分子 #2: [(1S,4r)-4-{4-[(4S)-2-({[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}carbam...
分子 | 名称: [(1S,4r)-4-{4-[(4S)-2-({[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl}carbamoyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phenyl}cyclohexyl]acetic acid タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: WTT |
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分子量 | 理論値: 551.556 Da |
Chemical component information | ChemComp-WTT: |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
濃度 | 5 mg/mL |
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緩衝液 | pH: 7.5 |
凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 90 % / 装置: FEI VITROBOT MARK IV |
詳細 | Protein sample was monodisperse. |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 50.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 3.5 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 1.5 µm |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
-画像解析
初期モデル | モデルのタイプ: EMDB MAP EMDB ID: |
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最終 再構成 | 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.2 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 14446 |
初期 角度割当 | タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD |
最終 角度割当 | タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD |