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- EMDB-27436: Human TMEM175 in complex with 4-aminopyridine -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-27436
タイトルHuman TMEM175 in complex with 4-aminopyridine
マップデータhsTMEM175 in complex with 4-aminopyridine
試料
  • 複合体: Human TMEM175
    • タンパク質・ペプチド: Endosomal/lysosomal potassium channel TMEM175
  • リガンド: POTASSIUM ION
  • リガンド: 4-AMINOPYRIDINE
  • リガンド: water
キーワードpotassium channel / ion channel / TRANSPORT PROTEIN
機能・相同性
機能・相同性情報


lysosomal lumen pH elevation / phagosome-lysosome fusion / regulation of lysosomal lumen pH / potassium ion leak channel activity / proton channel activity / arachidonate binding / potassium channel activity / potassium ion transmembrane transport / proton transmembrane transport / neuron cellular homeostasis ...lysosomal lumen pH elevation / phagosome-lysosome fusion / regulation of lysosomal lumen pH / potassium ion leak channel activity / proton channel activity / arachidonate binding / potassium channel activity / potassium ion transmembrane transport / proton transmembrane transport / neuron cellular homeostasis / lysosome / endosome membrane / endosome / lysosomal membrane
類似検索 - 分子機能
Endosomal/lysomomal potassium channel TMEM175 / Endosomal/lysosomal potassium channel TMEM175
類似検索 - ドメイン・相同性
Endosomal/lysosomal proton channel TMEM175
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.73 Å
データ登録者Oh S / Hite RK
資金援助 米国, 2件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS)GM141553 米国
National Institutes of Health/National Cancer Institute (NIH/NCI)CA008748 米国
引用ジャーナル: Proc Natl Acad Sci U S A / 年: 2022
タイトル: Mechanism of 4-aminopyridine inhibition of the lysosomal channel TMEM175.
著者: SeCheol Oh / Robyn Stix / Wenchang Zhou / José D Faraldo-Gómez / Richard K Hite /
要旨: Transmembrane protein 175 (TMEM175) is an evolutionarily distinct lysosomal cation channel whose mutation is associated with the development of Parkinson's disease. Here, we present a cryoelectron ...Transmembrane protein 175 (TMEM175) is an evolutionarily distinct lysosomal cation channel whose mutation is associated with the development of Parkinson's disease. Here, we present a cryoelectron microscopy structure and molecular simulations of TMEM175 bound to 4-aminopyridine (4-AP), the only known small-molecule inhibitor of TMEM175 and a broad K channel inhibitor, as well as a drug approved by the Food and Drug Administration against multiple sclerosis. The structure shows that 4-AP, whose mode of action had not been previously visualized, binds near the center of the ion conduction pathway, in the open state of the channel. Molecular dynamics simulations reveal that this binding site is near the middle of the transmembrane potential gradient, providing a rationale for the voltage-dependent dissociation of 4-AP from TMEM175. Interestingly, bound 4-AP rapidly switches between three predominant binding poses, stabilized by alternate interaction patterns dictated by the twofold symmetry of the channel. Despite this highly dynamic binding mode, bound 4-AP prevents not only ion permeation but also water flow. Together, these studies provide a framework for the rational design of novel small-molecule inhibitors of TMEM175 that might reveal the role of this channel in human lysosomal physiology both in health and disease.
履歴
登録2022年6月27日-
ヘッダ(付随情報) 公開2022年11月23日-
マップ公開2022年11月23日-
更新2024年6月12日-
現状2024年6月12日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_27436.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_27436.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 216 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈hsTMEM175 in complex with 4-aminopyridine
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.85 Å/pix.
x 384 pix.
= 326.4 Å		0.85 Å/pix.
x 384 pix.
= 326.4 Å		0.85 Å/pix.
x 384 pix.
= 326.4 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.85 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.4
最小 - 最大-0.7536181 - 1.6678687
平均 (標準偏差)-0.00014015174 (±0.030461138)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ384384384
Spacing384384384
セルA=B=C: 326.40002 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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追加マップ: Density modified and resampled 1.5x at

ファイルemd_27436_additional_1.map
注釈Density modified and resampled 1.5x at
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half Map 1

ファイルemd_27436_half_map_1.map
注釈Half Map 1
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: Half Map 2

ファイルemd_27436_half_map_2.map
注釈Half Map 2
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Human TMEM175

全体名称: Human TMEM175
要素
  • 複合体: Human TMEM175
    • タンパク質・ペプチド: Endosomal/lysosomal potassium channel TMEM175
  • リガンド: POTASSIUM ION
  • リガンド: 4-AMINOPYRIDINE
  • リガンド: water

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超分子 #1: Human TMEM175

超分子名称: Human TMEM175 / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: Endosomal/lysosomal potassium channel TMEM175

分子名称: Endosomal/lysosomal potassium channel TMEM175 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 55.667219 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MSQPRTPEQA LDTPGDCPPG RRDEDAGEGI QCSQRMLSFS DALLSIIATV MILPVTHTEI SPEQQFDRSV QRLLATRIAV YLMTFLIVT VAWAAHTRLF QVVGKTDDTL ALLNLACMMT ITFLPYTFSL MVTFPDVPLG IFLFCVCVIA IGVVQALIVG Y AFHFPHLL ...文字列:
MSQPRTPEQA LDTPGDCPPG RRDEDAGEGI QCSQRMLSFS DALLSIIATV MILPVTHTEI SPEQQFDRSV QRLLATRIAV YLMTFLIVT VAWAAHTRLF QVVGKTDDTL ALLNLACMMT ITFLPYTFSL MVTFPDVPLG IFLFCVCVIA IGVVQALIVG Y AFHFPHLL SPQIQRSAHR ALYRRHVLGI VLQGPALCFA AAIFSLFFVP LSYLLMVTVI LLPYVSKVTG WCRDRLLGHR EP SAHPVEV FSFDLHEPLS KERVEAFSDG VYAIVATLLI LDICEDNVPD PKDVKERFSG SLVAALSATG PRFLAYFGSF ATV GLLWFA HHSLFLHVRK ATRAMGLLNT LSLAFVGGLP LAYQQTSAFA RQPRDELERV RVSCTIIFLA SIFQLAMWTT ALLH QAETL QPSVWFGGRE HVLMFAKLAL YPCASLLAFA STCLLSRFSV GIFHLMQIAV PCAFLLLRLL VGLALATLRV LRGLA RPEH PPPAPTGQDD PQSQLLPAPC

UniProtKB: Endosomal/lysosomal proton channel TMEM175

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分子 #2: POTASSIUM ION

分子名称: POTASSIUM ION / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 4 / 式: K
分子量理論値: 39.098 Da

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分子 #3: 4-AMINOPYRIDINE

分子名称: 4-AMINOPYRIDINE / タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 1 / 式: 4AP
分子量理論値: 95.122 Da
Chemical component information

ChemComp-4AP:
4-AMINOPYRIDINE / 4-アミニオピリジン

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分子 #4: water

分子名称: water / タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 91 / 式: HOH
分子量理論値: 18.015 Da
Chemical component information

ChemComp-HOH:
WATER

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度4 mg/mL
緩衝液pH: 8
構成要素:
濃度式名称
150.0 mMKClPotassium chloride
50.0 mMTris-HCl
0.1 %Lauryl maltose neopentyl glycol
2.0 mMDithiothreitol
1.0 %Dimethyl sulfoxide
1.0 mM4-aminopyridine
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 400 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 10 sec.
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 297 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 61.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.5 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.0 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

粒子像選択選択した数: 4153614
初期モデルモデルのタイプ: INSILICO MODEL
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 2.73 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC / 使用した粒子像数: 261536
初期 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD / ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
最終 3次元分類ソフトウェア - 名称: cryoSPARC
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

6wc9


Chain - Source name: PDB / Chain - Initial model type: experimental model
詳細Real Space Refinement
精密化空間: REAL / プロトコル: OTHER
得られたモデル

PDB-8dhm:
Human TMEM175 in complex with 4-aminopyridine

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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