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- EMDB-26710: Human PORCN in complex with palmitoleoylated WNT3A peptide -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-26710
タイトルHuman PORCN in complex with palmitoleoylated WNT3A peptide
マップデータmembrane protein膜タンパク質
試料
  • 複合体: product-bound human PORCN
    • 複合体: Isoform 2 of Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine (E.C.2.3.1.250)
      • タンパク質・ペプチド: Isoform 2 of Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine
    • 複合体: 2C11 light chain, 2C11 heavy chain
      • タンパク質・ペプチド: 2C11 light chain
      • タンパク質・ペプチド: 2C11 heavy chain
    • 複合体: Isoform 2 of Protein Wnt-3a
      • タンパク質・ペプチド: Isoform 2 of Protein Wnt-3a
  • リガンド: Digitoninジギトニン
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: PALMITOLEIC ACIDパルミトレイン酸
機能・相同性
機能・相同性情報


[Wnt protein] O-palmitoleoyl transferase / Wnt signaling pathway involved in forebrain neuroblast division / positive regulation of dermatome development / axis elongation involved in somitogenesis / calcium ion transmembrane transport via low voltage-gated calcium channel / : / LGK974 inhibits PORCN / protein palmitoleylation / positive regulation of collateral sprouting in absence of injury / palmitoleoyltransferase activity ...[Wnt protein] O-palmitoleoyl transferase / Wnt signaling pathway involved in forebrain neuroblast division / positive regulation of dermatome development / axis elongation involved in somitogenesis / calcium ion transmembrane transport via low voltage-gated calcium channel / : / LGK974 inhibits PORCN / protein palmitoleylation / positive regulation of collateral sprouting in absence of injury / palmitoleoyltransferase activity / positive regulation of mesodermal cell fate specification / paraxial mesodermal cell fate commitment / Specification of the neural plate border / cell proliferation in midbrain / spinal cord association neuron differentiation / Formation of the posterior neural plate / Wnt protein secretion / lipid modification / COP9 signalosome assembly / protein lipidation / Wnt-Frizzled-LRP5/6 complex / positive regulation of cell-cell adhesion mediated by cadherin / glycoprotein metabolic process / Negative regulation of TCF-dependent signaling by WNT ligand antagonists / シナプス小胞 / Signaling by RNF43 mutants / WNT ligand biogenesis and trafficking / positive regulation of cardiac muscle cell differentiation / cell proliferation in forebrain / secondary palate development / negative regulation of axon extension involved in axon guidance / somatic stem cell division / non-canonical Wnt signaling pathway / co-receptor binding / cardiac muscle cell fate commitment / presynapse assembly / positive regulation of skeletal muscle tissue development / dorsal/ventral neural tube patterning / negative regulation of dopaminergic neuron differentiation / Wnt-protein binding / midbrain dopaminergic neuron differentiation / regulation of postsynapse to nucleus signaling pathway / post-anal tail morphogenesis / mammary gland development / positive regulation of neural precursor cell proliferation / frizzled binding / positive regulation of hepatocyte proliferation / Class B/2 (Secretin family receptors) / myoblast differentiation / Disassembly of the destruction complex and recruitment of AXIN to the membrane / inner ear morphogenesis / regulation of synapse organization / negative regulation of fat cell differentiation / fat cell differentiation / heart looping / B cell proliferation / Formation of paraxial mesoderm / regulation of postsynaptic membrane neurotransmitter receptor levels / skeletal muscle cell differentiation / positive regulation of receptor internalization / AMPA glutamate receptor complex / 造血 / regulation of presynapse assembly / canonical Wnt signaling pathway / 細胞分化 / regulation of microtubule cytoskeleton organization / cellular response to retinoic acid / positive regulation of B cell proliferation / Regulation of FZD by ubiquitination / extracellular matrix organization / TCF dependent signaling in response to WNT / positive regulation of cytokine production / cytokine activity / hippocampus development / positive regulation of protein localization to plasma membrane / 軸索誘導 / modulation of chemical synaptic transmission / neuron differentiation / protein localization / 血小板 / Wntシグナル経路 / negative regulation of neurogenesis / Golgi lumen / osteoblast differentiation / endocytic vesicle membrane / positive regulation of canonical Wnt signaling pathway / presynapse / positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation / negative regulation of neuron projection development / heart development / early endosome membrane / in utero embryonic development / cell population proliferation / transcription by RNA polymerase II / transcription coactivator activity / receptor ligand activity / positive regulation of protein phosphorylation / protein domain specific binding / 小胞体 / signaling receptor binding
類似検索 - 分子機能
Wnt-3 protein / Wnt protein, conserved site / Wnt-1 family signature. / Wnt / Wnt, C-terminal domain / wnt family / found in Wnt-1 / Membrane bound O-acyl transferase, MBOAT / MBOAT, membrane-bound O-acyltransferase family
類似検索 - ドメイン・相同性
Protein Wnt-3a / Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト) / Mus musculus (ハツカネズミ)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.19 Å
データ登録者Liu Y / Qi X / Li X
資金援助 米国, 2件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute of General Medical Sciences (NIH/NIGMS) 米国
Welch Foundation 米国
引用ジャーナル: Nature / 年: 2022
タイトル: Mechanisms and inhibition of Porcupine-mediated Wnt acylation.
著者: Yang Liu / Xiaofeng Qi / Linda Donnelly / Nadia Elghobashi-Meinhardt / Tao Long / Rich W Zhou / Yingyuan Sun / Boyuan Wang / Xiaochun Li /
要旨: Wnt signalling is essential for regulation of embryonic development and adult tissue homeostasis, and aberrant Wnt signalling is frequently associated with cancers. Wnt signalling requires ...Wnt signalling is essential for regulation of embryonic development and adult tissue homeostasis, and aberrant Wnt signalling is frequently associated with cancers. Wnt signalling requires palmitoleoylation on a hairpin 2 motif by the endoplasmic reticulum-resident membrane-bound O-acyltransferase Porcupine (PORCN). This modification is indispensable for Wnt binding to its receptor Frizzled, which triggers signalling. Here we report four cryo-electron microscopy structures of human PORCN: the complex with the palmitoleoyl-coenzyme A (palmitoleoyl-CoA) substrate; the complex with the PORCN inhibitor LGK974, an anti-cancer drug currently in clinical trials; the complex with LGK974 and WNT3A hairpin 2 (WNT3Ap); and the complex with a synthetic palmitoleoylated WNT3Ap analogue. The structures reveal that hairpin 2 of WNT3A, which is well conserved in all Wnt ligands, inserts into PORCN from the lumenal side, and the palmitoleoyl-CoA accesses the enzyme from the cytosolic side. The catalytic histidine triggers the transfer of the unsaturated palmitoleoyl group to the target serine on the Wnt hairpin 2, facilitated by the proximity of the two substrates. The inhibitor-bound structure shows that LGK974 occupies the palmitoleoyl-CoA binding site to prevent the reaction. Thus, this work provides a mechanism for Wnt acylation and advances the development of PORCN inhibitors for cancer treatment.
履歴
登録2022年4月21日-
ヘッダ(付随情報) 公開2022年7月20日-
マップ公開2022年7月20日-
更新2022年8月10日-
現状2022年8月10日処理サイト: RCSB / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_26710.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_26710.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 83.7 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
注釈membrane protein
ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.83 Å
密度
表面レベル登録者による: 0.5
最小 - 最大-2.6126945 - 3.8194375
平均 (標準偏差)0.0047776154 (±0.09236624)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ280280280
Spacing280280280
セルA=B=C: 232.4 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: membrane protein

ファイルemd_26710_half_map_1.map
注釈membrane protein
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: membrane protein

ファイルemd_26710_half_map_2.map
注釈membrane protein
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : product-bound human PORCN

全体名称: product-bound human PORCN
要素
  • 複合体: product-bound human PORCN
    • 複合体: Isoform 2 of Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine (E.C.2.3.1.250)
      • タンパク質・ペプチド: Isoform 2 of Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine
    • 複合体: 2C11 light chain, 2C11 heavy chain
      • タンパク質・ペプチド: 2C11 light chain
      • タンパク質・ペプチド: 2C11 heavy chain
    • 複合体: Isoform 2 of Protein Wnt-3a
      • タンパク質・ペプチド: Isoform 2 of Protein Wnt-3a
  • リガンド: Digitoninジギトニン
  • リガンド: ZINC ION
  • リガンド: PALMITOLEIC ACIDパルミトレイン酸

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超分子 #1: product-bound human PORCN

超分子名称: product-bound human PORCN / タイプ: complex / キメラ: Yes / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#4

+
超分子 #2: Isoform 2 of Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine (...

超分子名称: Isoform 2 of Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine (E.C.2.3.1.250)
タイプ: complex / キメラ: Yes / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)

+
超分子 #3: 2C11 light chain, 2C11 heavy chain

超分子名称: 2C11 light chain, 2C11 heavy chain / タイプ: complex / キメラ: Yes / ID: 3 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #2-#3
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)

+
超分子 #4: Isoform 2 of Protein Wnt-3a

超分子名称: Isoform 2 of Protein Wnt-3a / タイプ: complex / キメラ: Yes / ID: 4 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #4

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分子 #1: Isoform 2 of Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine

分子名称: Isoform 2 of Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine
タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO / EC番号: [Wnt protein] O-palmitoleoyl transferase
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 52.824652 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MDYKDDDDKA TFSRQEFFQQ LLQGCLLPTA QQGLDQIWLL LAICLACRLL WRLGLPSYLK HASTVAGGFF SLYHFFQLHM VWVVLLSLL CYLVLFLCRH SSHRGVFLSV TILIYLLMGE MHMVDTVTWH KMRGAQMIVA MKAVSLGFDL DRGEVGTVPS P VEFMGYLY ...文字列:
MDYKDDDDKA TFSRQEFFQQ LLQGCLLPTA QQGLDQIWLL LAICLACRLL WRLGLPSYLK HASTVAGGFF SLYHFFQLHM VWVVLLSLL CYLVLFLCRH SSHRGVFLSV TILIYLLMGE MHMVDTVTWH KMRGAQMIVA MKAVSLGFDL DRGEVGTVPS P VEFMGYLY FVGTIVFGPW ISFHSYLQAV QGRPLSCRWL QKVARSLALA LLCLVLSTCV GPYLFPYFIP LNGDRLLRNK KR KARWLRA YESAVSFHFS NYFVGFLSEA TATLAGAGFT EEKDHLEWDL TVSKPLNVEL PRSMVEVVTS WNLPMSYWLN NYV FKNALR LGTFSAVLVT YAASALLHGF SFHLAAVLLS LAFITYVEHV LRKRLARILS ACVLSKRCPP DCSHQHRLGL GVRA LNLLF GALAIFHLAY LGSLFDVDVD DTTEEQGYGM AYTVHKWSEL SWASHWVTFG CWIFYRLIG

+
分子 #2: 2C11 light chain

分子名称: 2C11 light chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 25.673693 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MGWSCIILFL VATARTGVHS DIHMTQSPAS LSAFVGETVT ITCRTSENIF SYLAWYQQKQ GKSPQLLVYN AKTLTSGVPS RFSGSGSGT QFSLKINSLQ PEDFGSYYCQ HHYGSPYTFG GGTKLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF Y PREAKVQW ...文字列:
MGWSCIILFL VATARTGVHS DIHMTQSPAS LSAFVGETVT ITCRTSENIF SYLAWYQQKQ GKSPQLLVYN AKTLTSGVPS RFSGSGSGT QFSLKINSLQ PEDFGSYYCQ HHYGSPYTFG GGTKLEIKRT VAAPSVFIFP PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF Y PREAKVQW KVDNALQSGN SQESVTEQDS KDSTYSLSST LTLSKADYEK HKVYACEVTH QGLSSPVTKS FNRGEC

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分子 #3: 2C11 heavy chain

分子名称: 2C11 heavy chain / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Mus musculus (ハツカネズミ)
分子量理論値: 26.933135 KDa
組換発現生物種: Homo sapiens (ヒト)
配列文字列: MGWSCIILFL VATATGVHSE IQLQQSGAEL VKPGASVKMS CKVSGYSFTG YNMNWVKQSH GKSLEWIGNI NPYYVSTNYN QKFTGKATF TVDRSSSTAY MQLDSLTSED SAVYYCARSY GSSHTFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG T AALGCLVK ...文字列:
MGWSCIILFL VATATGVHSE IQLQQSGAEL VKPGASVKMS CKVSGYSFTG YNMNWVKQSH GKSLEWIGNI NPYYVSTNYN QKFTGKATF TVDRSSSTAY MQLDSLTSED SAVYYCARSY GSSHTFAYWG QGTLVTVSSA STKGPSVFPL APSSKSTSGG T AALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKRVEP KS CDKTHHH HHH

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分子 #4: Isoform 2 of Protein Wnt-3a

分子名称: Isoform 2 of Protein Wnt-3a / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 2.529059 KDa
配列文字列:
MHLKCKCHGL (DNP)GSCEVKTCW WS

+
分子 #5: Digitonin

分子名称: Digitonin / タイプ: ligand / ID: 5 / コピー数: 1 / 式: AJP
分子量理論値: 1.229312 KDa
Chemical component information

ChemComp-AJP:
Digitonin / ジギトニン / 可溶化剤*YM / ジギトニン

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分子 #6: ZINC ION

分子名称: ZINC ION / タイプ: ligand / ID: 6 / コピー数: 1 / 式: ZN
分子量理論値: 65.409 Da

+
分子 #7: PALMITOLEIC ACID

分子名称: PALMITOLEIC ACID / タイプ: ligand / ID: 7 / コピー数: 1 / 式: PAM
分子量理論値: 254.408 Da
Chemical component information

ChemComp-PAM:
PALMITOLEIC ACID / パルミトレイン酸 / パルミトレイン酸

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELDBright-field microscopy / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.0 µm
最小 デフォーカス（公称値）: 0.7000000000000001 µm
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 平均電子線量: 8.5 e/Å2
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
最終 角度割当タイプ: NOT APPLICABLE
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.19 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 113566

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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