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- EMDB-19407: Structure of the human DDB1-DDA1-DCAF15 E3 ubiquitin ligase bound... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-19407
タイトルStructure of the human DDB1-DDA1-DCAF15 E3 ubiquitin ligase bound to compound furan 24
マップデータ
試料
  • 複合体: Complex of the human DDB1-DDA1-DCAF15 E3 ubiquitin ligase bound to compound furan 24
    • タンパク質・ペプチド: DDB1- and CUL4-associated factor 15
    • タンパク質・ペプチド: DNA damage-binding protein 1
    • タンパク質・ペプチド: DET1- and DDB1-associated protein 1
  • リガンド: 1-[5-[[3,4-bis(chloranyl)-1~{H}-indol-7-yl]sulfamoyl]-3-methyl-furan-2-yl]carbonyl-~{N}-methyl-piperidine-4-carboxamide
キーワードE3 ligase / Complex / LIGASE
機能・相同性
機能・相同性情報


regulation of natural killer cell activation / positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / spindle assembly involved in female meiosis / Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / UV-damage excision repair / biological process involved in interaction with symbiont / regulation of mitotic cell cycle phase transition / WD40-repeat domain binding / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex ...regulation of natural killer cell activation / positive regulation by virus of viral protein levels in host cell / epigenetic programming in the zygotic pronuclei / spindle assembly involved in female meiosis / Cul4-RING E3 ubiquitin ligase complex / UV-damage excision repair / biological process involved in interaction with symbiont / regulation of mitotic cell cycle phase transition / WD40-repeat domain binding / Cul4A-RING E3 ubiquitin ligase complex / Cul4B-RING E3 ubiquitin ligase complex / ubiquitin ligase complex scaffold activity / immune system process / negative regulation of reproductive process / negative regulation of developmental process / small molecule binding / viral release from host cell / cullin family protein binding / ectopic germ cell programmed cell death / proteasomal protein catabolic process / positive regulation of viral genome replication / positive regulation of gluconeogenesis / nucleotide-excision repair / Recognition of DNA damage by PCNA-containing replication complex / DNA Damage Recognition in GG-NER / regulation of circadian rhythm / Transcription-Coupled Nucleotide Excision Repair (TC-NER) / Formation of TC-NER Pre-Incision Complex / Dual Incision in GG-NER / Wnt signaling pathway / Formation of Incision Complex in GG-NER / Dual incision in TC-NER / Gap-filling DNA repair synthesis and ligation in TC-NER / protein polyubiquitination / positive regulation of protein catabolic process / cellular response to UV / rhythmic process / positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process / Neddylation / site of double-strand break / protein-macromolecule adaptor activity / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / damaged DNA binding / chromosome, telomeric region / protein ubiquitination / DNA repair / DNA damage response / protein-containing complex binding / negative regulation of apoptotic process / nucleolus / apoptotic process / protein-containing complex / DNA binding / extracellular space / extracellular exosome / nucleoplasm / nucleus / metal ion binding / cytoplasm
類似検索 - 分子機能
DDB1- and CUL4-associated factor 15, WD40 repeat-containing domain / DDB1- and CUL4-associated factor 15 / : / DDB1-and CUL4-substrate receptor 15, WD repeat / DET1- and DDB1-associated protein 1, N-terminal / DET1- and DDB1-associated protein 1 / Det1 complexing ubiquitin ligase / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, N-terminal / Mono-functional DNA-alkylating methyl methanesulfonate N-term / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, C-terminal ...DDB1- and CUL4-associated factor 15, WD40 repeat-containing domain / DDB1- and CUL4-associated factor 15 / : / DDB1-and CUL4-substrate receptor 15, WD repeat / DET1- and DDB1-associated protein 1, N-terminal / DET1- and DDB1-associated protein 1 / Det1 complexing ubiquitin ligase / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, N-terminal / Mono-functional DNA-alkylating methyl methanesulfonate N-term / Cleavage/polyadenylation specificity factor, A subunit, C-terminal / : / CPSF A subunit region / WD40-repeat-containing domain superfamily / WD40/YVTN repeat-like-containing domain superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
DNA damage-binding protein 1 / DDB1- and CUL4-associated factor 15 / DET1- and DDB1-associated protein 1
類似検索 - 構成要素
生物種Homo sapiens (ヒト)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.1 Å
データ登録者Shilliday F / Lucas SCC / Richter M / Michaelides IN / Fusani L
資金援助1件
OrganizationGrant number国
Not funded
引用ジャーナル: J Med Chem / 年: 2024
タイトル: Optimization of Potent Ligands for the E3 Ligase DCAF15 and Evaluation of Their Use in Heterobifunctional Degraders.
著者: Simon C C Lucas / Afshan Ahmed / S Neha Ashraf / Argyrides Argyrou / Matthias R Bauer / Gian Marco De Donatis / Sylvain Demanze / Frederik Eisele / Lucia Fusani / Andreas Hock / Ganesh ...著者: Simon C C Lucas / Afshan Ahmed / S Neha Ashraf / Argyrides Argyrou / Matthias R Bauer / Gian Marco De Donatis / Sylvain Demanze / Frederik Eisele / Lucia Fusani / Andreas Hock / Ganesh Kadamur / Shuyou Li / Abigail Macmillan-Jones / Iacovos N Michaelides / Christopher Phillips / Marie Rehnström / Magdalena Richter / Monica C Rodrigo-Brenni / Fiona Shilliday / Peng Wang / R Ian Storer /
要旨: Unlocking novel E3 ligases for use in heterobifunctional PROTAC degraders is of high importance to the pharmaceutical industry. Over-reliance on the current suite of ligands used to recruit E3 ...Unlocking novel E3 ligases for use in heterobifunctional PROTAC degraders is of high importance to the pharmaceutical industry. Over-reliance on the current suite of ligands used to recruit E3 ligases could limit the potential of their application. To address this, potent ligands for DCAF15 were optimized using cryo-EM supported, structure-based design to improve on micromolar starting points. A potent binder, compound , was identified and subsequently conjugated into PROTACs against multiple targets. Following attempts on degrading a number of proteins using DCAF15 recruiting PROTACs, only degradation of BRD4 was observed. Deconvolution of the mechanism of action showed that this degradation was not mediated by DCAF15, thereby highlighting both the challenges faced when trying to expand the toolbox of validated E3 ligase ligands for use in PROTAC degraders and the pitfalls of using BRD4 as a model substrate.
履歴
登録2024年1月12日-
ヘッダ(付随情報) 公開2024年4月3日-
マップ公開2024年4月3日-
更新2024年10月23日-
現状2024年10月23日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_19407.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_19407.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)Y (Row.)X (Col.)
0.65 Å/pix.
x 300 pix.
= 193.5 Å		0.65 Å/pix.
x 300 pix.
= 193.5 Å		0.65 Å/pix.
x 300 pix.
= 193.5 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 0.645 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.05
最小 - 最大-0.11677134 - 0.21325703
平均 (標準偏差)0.00025100846 (±0.008788395)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderXYZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 193.5 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_19407_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_19407_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : Complex of the human DDB1-DDA1-DCAF15 E3 ubiquitin ligase bound t...

全体名称: Complex of the human DDB1-DDA1-DCAF15 E3 ubiquitin ligase bound to compound furan 24
要素
  • 複合体: Complex of the human DDB1-DDA1-DCAF15 E3 ubiquitin ligase bound to compound furan 24
    • タンパク質・ペプチド: DDB1- and CUL4-associated factor 15
    • タンパク質・ペプチド: DNA damage-binding protein 1
    • タンパク質・ペプチド: DET1- and DDB1-associated protein 1
  • リガンド: 1-[5-[[3,4-bis(chloranyl)-1~{H}-indol-7-yl]sulfamoyl]-3-methyl-furan-2-yl]carbonyl-~{N}-methyl-piperidine-4-carboxamide

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超分子 #1: Complex of the human DDB1-DDA1-DCAF15 E3 ubiquitin ligase bound t...

超分子名称: Complex of the human DDB1-DDA1-DCAF15 E3 ubiquitin ligase bound to compound furan 24
タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#3
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)

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分子 #1: DDB1- and CUL4-associated factor 15

分子名称: DDB1- and CUL4-associated factor 15 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 66.822609 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: GSHMAPSSKS ERNSGAGSGG GGPGGAGGKR AAGRRREHVL KQLERVKISG QLSPRLFRKL PPRVCVSLKN IVDEDFLYAG HIFLGFSKC GRYVLSYTSS SGDDDFSFYI YHLYWWEFNV HSKLKLVRQV RLFQDEEIYS DLYLTVCEWP SDASKVIVFG F NTRSANGM ...文字列:
GSHMAPSSKS ERNSGAGSGG GGPGGAGGKR AAGRRREHVL KQLERVKISG QLSPRLFRKL PPRVCVSLKN IVDEDFLYAG HIFLGFSKC GRYVLSYTSS SGDDDFSFYI YHLYWWEFNV HSKLKLVRQV RLFQDEEIYS DLYLTVCEWP SDASKVIVFG F NTRSANGM LMNMMMMSDE NHRDIYVSTV AVPPPGRCAA CQDASRAHPG DPNAQCLRHG FMLHTKYQVV YPFPTFQPAF QL KKDQVVL LNTSYSLVAC AVSVHSAGDR SFCQILYDHS TCPLAPASPP EPQSPELPPA LPSFCPEAAP ARSSGSPEPS PAI AKAKEF VADIFRRAKE AKGGVPEEAR PALCPGPSGS RCRAHSEPLA LCGETAPRDS PPASEAPASE PGYVNYTKLY YVLE SGEGT EPEDELEDDK ISLPFVVTDL RGRNLRPMRE RTAVQGQYLT VEQLTLDFEY VINEVIRHDA TWGHQFCSFS DYDIV ILEV CPETNQVLIN IGLLLLAFPS PTEEGQLRPK TYHTSLKVAW DLNTGIFETV SVGDLTEVKG QTSGSVWSSY RKSCVD MVM KWLVPESSGR YVNRMTNEAL HKGCSLKVLA DSERYTWIVL

UniProtKB: DDB1- and CUL4-associated factor 15

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分子 #2: DNA damage-binding protein 1

分子名称: DNA damage-binding protein 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 93.347078 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列: MSYNYVVTAQ KPTAVNGCVT GHFTSAEDLN LLIAKNTRLE IYVVTAEGLR PVKEVGMYGK IAVMELFRPK GESKDLLFIL TAKYNACIL EYKQSGESID IITRAHGNVQ DRIGRPSETG IIGIIDPECR MIGLRLYDGL FKVIPLDRDN KELKAFNIRL E ELHVIDVK ...文字列:
MSYNYVVTAQ KPTAVNGCVT GHFTSAEDLN LLIAKNTRLE IYVVTAEGLR PVKEVGMYGK IAVMELFRPK GESKDLLFIL TAKYNACIL EYKQSGESID IITRAHGNVQ DRIGRPSETG IIGIIDPECR MIGLRLYDGL FKVIPLDRDN KELKAFNIRL E ELHVIDVK FLYGCQAPTI CFVYQDPQGR HVKTYEVSLR EKEFNKGPWK QENVEAEASM VIAVPEPFGG AIIIGQESIT YH NGDKYLA IAPPIIKQST IVCHNRVDPN GSRYLLGDME GRLFMLLLEK EEQMDGTVTL KDLRVELLGE TSIAECLTYL DNG VVFVGS RLGDSQLVKL NVDSNEQGSY VVAMETFTNL GPIVDMCVVD LERQGQGQLV TCSGAFKEGS LRIIRNGIGG NGNS GEIQK LHIRTVPLYE SPRKICYQEV SQCFGVLSSR IEVQDTSGGT TALRPSASTQ ALSSSVSSSK LFSSSTAPHE TSFGE EVEV HNLLIIDQHT FEVLHAHQFL QNEYALSLVS CKLGKDPNTY FIVGTAMVYP EEAEPKQGRI VVFQYSDGKL QTVAEK EVK GAVYSMVEFN GKLLASINST VRLYEWTTEK ELRTECNHYN NIMALYLKTK GDFILVGDLM RSVLLLAYKP MEGNFEE IA RDFNPNWMSA VEILDDDNFL GAENAFNLFV CQKDSAATTD EERQHLQEVG LFHLGEFVNV FCHGSLVMQN LGETSTPT Q GSVLFGTVNG MIGLVTSLSE SWYNLLLDMQ NRLNKVIKSV GKIEHSFWRS FHTERKTEPA TGFIDGDLIE SFLDISRPK MQEVVANLQY DDGSGMKREA TADDLIKVVE ELTRIH

UniProtKB: DNA damage-binding protein 1, DNA damage-binding protein 1

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分子 #3: DET1- and DDB1-associated protein 1

分子名称: DET1- and DDB1-associated protein 1 / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO
由来(天然)生物種: Homo sapiens (ヒト)
分子量理論値: 11.855297 KDa
組換発現生物種: Spodoptera frugiperda (ツマジロクサヨトウ)
配列文字列:
MADFLKGLPV YNKSNFSRFH ADSVCKASNR RPSVYLPTRE YPSEQIIVTE KTNILLRYLH QQWDKKNAAK KRDQEQVELE GESSAPPRK VARTDSPDMH EDT

UniProtKB: DET1- and DDB1-associated protein 1

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分子 #4: 1-[5-[[3,4-bis(chloranyl)-1~{H}-indol-7-yl]sulfamoyl]-3-methyl-fu...

分子名称: 1-[5-[[3,4-bis(chloranyl)-1~{H}-indol-7-yl]sulfamoyl]-3-methyl-furan-2-yl]carbonyl-~{N}-methyl-piperidine-4-carboxamide
タイプ: ligand / ID: 4 / コピー数: 1 / 式: A1H18
分子量理論値: 513.394 Da

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

緩衝液pH: 7.5
凍結凍結剤: ETHANE

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電子顕微鏡法

顕微鏡FEI TITAN KRIOS
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 BIOQUANTUM (6k x 4k)
平均電子線量: 60.0 e/Å2
電子線加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス（公称値）: 3.0 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 0.5 µm
実験機器
モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company

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画像解析

初期モデルモデルのタイプ: OTHER
最終 再構成解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.1 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / 使用した粒子像数: 405189
初期 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD
最終 角度割当タイプ: MAXIMUM LIKELIHOOD

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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