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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-16963 | |||||||||
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タイトル | Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit in complex with 1-Benzyl-N-(3-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl)-6-oxo-1,6-dihydropyridazine-3-carboxamide | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
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キーワード | Proteasome 20S subunit / UNKNOWN FUNCTION | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 proteasome core complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / proteasomal protein catabolic process / threonine-type endopeptidase activity / proteolysis involved in protein catabolic process / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / endopeptidase activity / nucleus ...proteasome core complex / proteasome core complex, beta-subunit complex / proteasome core complex, alpha-subunit complex / proteasomal protein catabolic process / threonine-type endopeptidase activity / proteolysis involved in protein catabolic process / ubiquitin-dependent protein catabolic process / proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process / endopeptidase activity / nucleus / cytoplasm / cytosol 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Leishmania tarentolae (真核生物) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 2.59 Å | |||||||||
データ登録者 | Rowland P | |||||||||
資金援助 | 1件
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引用 | ジャーナル: J Med Chem / 年: 2023 タイトル: Structure-Guided Design and Synthesis of a Pyridazinone Series of Proteasome Inhibitors. 著者: Michael G Thomas / Kate McGonagle / Paul Rowland / David A Robinson / Peter G Dodd / Isabel Camino-Díaz / Lorna Campbell / Juan Cantizani / Pablo Castañeda / Daniel Conn / Peter D Craggs / ...著者: Michael G Thomas / Kate McGonagle / Paul Rowland / David A Robinson / Peter G Dodd / Isabel Camino-Díaz / Lorna Campbell / Juan Cantizani / Pablo Castañeda / Daniel Conn / Peter D Craggs / Darren Edwards / Liam Ferguson / Andrew Fosberry / Laura Frame / Panchali Goswami / Xiao Hu / Justyna Korczynska / Lorna MacLean / Julio Martin / Nicole Mutter / Maria Osuna-Cabello / Christy Paterson / Imanol Peña / Erika G Pinto / Caterina Pont / Jennifer Riley / Yoko Shishikura / Frederick R C Simeons / Laste Stojanovski / John Thomas / Karolina Wrobel / Robert J Young / Filip Zmuda / Fabio Zuccotto / Kevin D Read / Ian H Gilbert / Maria Marco / Timothy J Miles / Pilar Manzano / Manu De Rycker / 要旨: There is an urgent need for new treatments for Chagas disease, a parasitic infection which mostly impacts South and Central America. We previously reported on the discovery of GSK3494245/DDD01305143, ...There is an urgent need for new treatments for Chagas disease, a parasitic infection which mostly impacts South and Central America. We previously reported on the discovery of GSK3494245/DDD01305143, a preclinical candidate for visceral leishmaniasis which acted through inhibition of the proteasome. A related analogue, active against , showed suboptimal efficacy in an animal model of Chagas disease, so alternative proteasome inhibitors were investigated. Screening a library of phenotypically active analogues against the proteasome identified an active, selective pyridazinone, the development of which is described herein. We obtained a cryo-EM co-structure of proteasome and a key inhibitor and used this to drive optimization of the compounds. Alongside this, optimization of the absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) properties afforded a suitable compound for mouse efficacy studies. The outcome of these studies is discussed, alongside future plans to further understand the series and its potential to deliver a new treatment for Chagas disease. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_16963.map.gz | 11.7 MB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-16963-v30.xml emd-16963.xml | 31 KB 31 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_16963_fsc.xml | 10.6 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_16963.png | 156.8 KB | ||
その他 | emd_16963_half_map_1.map.gz emd_16963_half_map_2.map.gz | 79.4 MB 79.4 MB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-16963 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-16963 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_16963_validation.pdf.gz | 811 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_16963_full_validation.pdf.gz | 810.6 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_16963_validation.xml.gz | 18.1 KB | 表示 | |
CIF形式データ | emd_16963_validation.cif.gz | 23.8 KB | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-16963 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-16963 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 8oluMC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_16963.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||
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ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 1.07 Å | ||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: Flipped half map to correspond with the final map
ファイル | emd_16963_half_map_1.map | ||||||||||||
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注釈 | Flipped half map to correspond with the final map | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: Flipped half map to correspond with the final map
ファイル | emd_16963_half_map_2.map | ||||||||||||
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注釈 | Flipped half map to correspond with the final map | ||||||||||||
投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
+全体 : Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit in complex with 1-Be...
+超分子 #1: Leishmania tarentolae proteasome 20S subunit in complex with 1-Be...
+分子 #1: Proteasome subunit alpha type
+分子 #2: Proteasome subunit alpha type
+分子 #3: Proteasome subunit alpha type
+分子 #4: Proteasome subunit alpha type
+分子 #5: Proteasome alpha 5 subunit, putative
+分子 #6: Proteasome alpha 1 subunit, putative
+分子 #7: Proteasome alpha 7 subunit, putative
+分子 #8: Proteasome subunit beta
+分子 #9: Proteasome subunit beta
+分子 #10: Proteasome subunit beta
+分子 #11: Proteasome subunit beta
+分子 #12: Proteasome subunit beta
+分子 #13: Proteasome beta 6 subunit, putative
+分子 #14: Proteasome subunit beta
+分子 #15: ~{N}-[3-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]-6-oxidanylidene-1-(phenylme...
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
緩衝液 | pH: 7.5 |
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凍結 | 凍結剤: ETHANE |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: FEI FALCON III (4k x 4k) 検出モード: COUNTING / 平均電子線量: 30.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: BRIGHT FIELD / 最大 デフォーカス(公称値): 3.4 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 1.8 µm |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |
+画像解析
-原子モデル構築 1
初期モデル | Chain - Source name: Other / Chain - Initial model type: experimental model / 詳細: Unpublished model |
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精密化 | プロトコル: FLEXIBLE FIT |
得られたモデル | PDB-8olu: |