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万見
- EMDB-15084: cryo-EM structure of thioredoxin glutathione reductase in complex... -

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基本情報

登録情報
データベース: EMDB / ID: EMD-15084
タイトルcryo-EM structure of thioredoxin glutathione reductase in complex with a non-competitive inhibitor
マップデータ
試料
  • 複合体: TGR in complex with an inhibitor
    • 複合体: TGR complex with inhibitor
      • タンパク質・ペプチド: Thioredoxin glutathione reductase
  • リガンド: FLAVIN-ADENINE DINUCLEOTIDEフラビンアデニンジヌクレオチド
  • リガンド: (2~{R},3~{R},4~{S},5~{R})-2-[3-[[[(1~{R},2~{R},3~{R},5~{S})-2,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]amino]methyl]indol-1-yl]oxane-3,4,5-triol
キーワードinhibitor (酵素阻害剤) / complex / flavoreductase / FLAVOPROTEIN (フラボタンパク質)
機能・相同性
機能・相同性情報


チオレドキシンジスルフィドレダクターゼ / thioredoxin-disulfide reductase (NADPH) activity / cell redox homeostasis / flavin adenine dinucleotide binding / metal ion binding
類似検索 - 分子機能
Thioredoxin/glutathione reductase selenoprotein / Glutaredoxin, eukaryotic/virial / Glutaredoxin active site / Glutaredoxin active site. / : / Glutaredoxin / Glutaredoxin / Glutaredoxin domain profile. / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase, class I / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase, class I, active site ...Thioredoxin/glutathione reductase selenoprotein / Glutaredoxin, eukaryotic/virial / Glutaredoxin active site / Glutaredoxin active site. / : / Glutaredoxin / Glutaredoxin / Glutaredoxin domain profile. / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase, class I / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase, class I, active site / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductases class-I active site. / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase, dimerisation domain / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase, dimerisation domain / FAD/NAD-linked reductase, dimerisation domain superfamily / FAD/NAD(P)-binding domain / Pyridine nucleotide-disulphide oxidoreductase / FAD/NAD(P)-binding domain superfamily / Thioredoxin-like superfamily
類似検索 - ドメイン・相同性
チオレドキシンジスルフィドレダクターゼ
類似検索 - 構成要素
生物種Schistosoma mansoni (マンソン住血吸虫)
手法単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.6 Å
データ登録者Ardini M / Angelucci F / Fata F / Gabriele F / Effantin G / Ling W / Williams DL / Petukhova VZ / Petukhov PA
資金援助 米国, 1件
OrganizationGrant number国
National Institutes of Health/National Institute Of Allergy and Infectious Diseases (NIH/NIAID)R33AI127635 米国
引用ジャーナル: Nat Commun / 年: 2023
タイトル: Non-covalent inhibitors of thioredoxin glutathione reductase with schistosomicidal activity in vivo.
著者: Valentina Z Petukhova / Sammy Y Aboagye / Matteo Ardini / Rachel P Lullo / Francesca Fata / Margaret E Byrne / Federica Gabriele / Lucy M Martin / Luke N M Harding / Vamshikrishna Gone / ...著者: Valentina Z Petukhova / Sammy Y Aboagye / Matteo Ardini / Rachel P Lullo / Francesca Fata / Margaret E Byrne / Federica Gabriele / Lucy M Martin / Luke N M Harding / Vamshikrishna Gone / Bikash Dangi / Daniel D Lantvit / Dejan Nikolic / Rodolfo Ippoliti / Grégory Effantin / Wai Li Ling / Jeremy J Johnson / Gregory R J Thatcher / Francesco Angelucci / David L Williams / Pavel A Petukhov /
要旨: Only praziquantel is available for treating schistosomiasis, a disease affecting more than 200 million people. Praziquantel-resistant worms have been selected for in the lab and low cure rates from ...Only praziquantel is available for treating schistosomiasis, a disease affecting more than 200 million people. Praziquantel-resistant worms have been selected for in the lab and low cure rates from mass drug administration programs suggest that resistance is evolving in the field. Thioredoxin glutathione reductase (TGR) is essential for schistosome survival and a validated drug target. TGR inhibitors identified to date are irreversible and/or covalent inhibitors with unacceptable off-target effects. In this work, we identify noncovalent TGR inhibitors with efficacy against schistosome infections in mice, meeting the criteria for lead progression indicated by WHO. Comparisons with previous in vivo studies with praziquantel suggests that these inhibitors outperform the drug of choice for schistosomiasis against juvenile worms.
履歴
登録2022年6月1日-
ヘッダ(付随情報) 公開2023年6月14日-
マップ公開2023年6月14日-
更新2023年7月5日-
現状2023年7月5日処理サイト: PDBe / 状態: 公開

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構造の表示

添付画像

emd_15084.png

ダウンロードとリンク

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マップ

ファイルダウンロード / ファイル: emd_15084.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 103 MB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES)
投影像・断面図

画像のコントロール

大きさ
明度
コントラスト
その他
軸Z (Sec.)X (Row.)Y (Col.)
1.15 Å/pix.
x 300 pix.
= 343.5 Å		1.15 Å/pix.
x 300 pix.
= 343.5 Å		1.15 Å/pix.
x 300 pix.
= 343.5 Å

表面

投影像

断面 (1/3)

断面 (1/2)

断面 (2/3)

画像は Spider により作成

ボクセルのサイズX=Y=Z: 1.145 Å
密度

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)
表面レベル登録者による: 0.012
最小 - 最大-0.01418814 - 0.06508718
平均 (標準偏差)0.000039421706 (±0.00147939)
対称性空間群: 1
詳細

EMDB XML:

マップ形状
Axis orderYXZ
Origin000
サイズ300300300
Spacing300300300
セルA=B=C: 343.5 Å
α=β=γ: 90.0 °

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添付データ

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追加マップ: This is the final sharpened map made by...

ファイルemd_15084_additional_1.map
注釈This is the final sharpened map made by Phenix (version 1.19.2-4158) local anisotropic sharpening from the refined fullmap_handcoot_map.ccp4
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #2

ファイルemd_15084_half_map_1.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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ハーフマップ: #1

ファイルemd_15084_half_map_2.map
投影像・断面図
軸ZYX

投影像

断面 (1/2)
密度ヒストグラム

ヒストグラム

ヒストグラム (対数)

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試料の構成要素

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全体 : TGR in complex with an inhibitor

全体名称: TGR in complex with an inhibitor
要素
  • 複合体: TGR in complex with an inhibitor
    • 複合体: TGR complex with inhibitor
      • タンパク質・ペプチド: Thioredoxin glutathione reductase
  • リガンド: FLAVIN-ADENINE DINUCLEOTIDEフラビンアデニンジヌクレオチド
  • リガンド: (2~{R},3~{R},4~{S},5~{R})-2-[3-[[[(1~{R},2~{R},3~{R},5~{S})-2,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]amino]methyl]indol-1-yl]oxane-3,4,5-triol

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超分子 #1: TGR in complex with an inhibitor

超分子名称: TGR in complex with an inhibitor / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1
詳細: Recombinant TGR bound non-covalently to a synthetic chimeric compound
由来(天然)生物種: Schistosoma mansoni (マンソン住血吸虫)

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超分子 #2: TGR complex with inhibitor

超分子名称: TGR complex with inhibitor / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1
由来(天然)生物種: Schistosoma mansoni (マンソン住血吸虫)

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分子 #1: Thioredoxin glutathione reductase

分子名称: Thioredoxin glutathione reductase / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 2 / 光学異性体: LEVO / EC番号: ec: 1.6.4.5
由来(天然)生物種: Schistosoma mansoni (マンソン住血吸虫)
分子量理論値: 65.061145 KDa
組換発現生物種: Escherichia coli BL21(DE3) (大腸菌)
配列文字列: MPPADGTSQW LRKTVDSAAV ILFSKTTCPY CKKVKDVLAE AKIKHATIEL DQLSNGSAIQ KCLASFSKIE TVPQMFVRGK FIGDSQTVL KYYSNDELAG IVNESKYDYD LIVIGGGSGG LAAGKEAAKY GAKTAVLDYV EPTPIGTTWG LGGTCVNVGC I PKKLMHQA ...文字列:
MPPADGTSQW LRKTVDSAAV ILFSKTTCPY CKKVKDVLAE AKIKHATIEL DQLSNGSAIQ KCLASFSKIE TVPQMFVRGK FIGDSQTVL KYYSNDELAG IVNESKYDYD LIVIGGGSGG LAAGKEAAKY GAKTAVLDYV EPTPIGTTWG LGGTCVNVGC I PKKLMHQA GLLSHALEDA EHFGWSLDRS KISHNWSTMV EGVQSHIGSL NWGYKVALRD NQVTYLNAKG RLISPHEVQI TD KNQKVST ITGNKIILAT GERPKYPEIP GAVEYGITSD DLFSLPYFPG KTLVIGASYV ALECAGFLAS LGGDVTVMVR SIL LRGFDQ QMAEKVGDYM ENHGVKFAKL CVPDEIKQLK VVDTENNKPG LLLVKGHYTD GKKFEEEFET VIFAVGREPQ LSKV LCETV GVKLDKNGRV VCTDDEQTTV SNVYAIGDIN AGKPQLTPVA IQAGRYLARR LFAGATELTD YSNVATTVFT PLEYG ACGL SEEDAIEKYG DKDIEVYHSN FKPLEWTVAH REDNVCYMKL VCRKSDNMRV LGLHVLGPNA GEITQGYAVA IKMGAT KAD FDRTIGIHPT CSETFTTLHV TKKSGVSPIV SGCCG

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分子 #2: FLAVIN-ADENINE DINUCLEOTIDE

分子名称: FLAVIN-ADENINE DINUCLEOTIDE / タイプ: ligand / ID: 2 / コピー数: 2 / 式: FAD
分子量理論値: 785.55 Da
Chemical component information

ChemComp-FAD:
FLAVIN-ADENINE DINUCLEOTIDE / FAD / FAD*YM / フラビンアデニンジヌクレオチド

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分子 #3: (2~{R},3~{R},4~{S},5~{R})-2-[3-[[[(1~{R},2~{R},3~{R},5~{S})-2,6,6...

分子名称: (2~{R},3~{R},4~{S},5~{R})-2-[3-[[[(1~{R},2~{R},3~{R},5~{S})-2,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]amino]methyl]indol-1-yl]oxane-3,4,5-triol
タイプ: ligand / ID: 3 / コピー数: 2 / 式: KW2
分子量理論値: 414.538 Da
Chemical component information

ChemComp-KW2:
(2~{R},3~{R},4~{S},5~{R})-2-[3-[[[(1~{R},2~{R},3~{R},5~{S})-2,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]amino]methyl]indol-1-yl]oxane-3,4,5-triol

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実験情報

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構造解析

手法クライオ電子顕微鏡法
解析単粒子再構成法
試料の集合状態particle

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試料調製

濃度0.4 mg/mL
緩衝液pH: 7.4
構成要素:
濃度式名称
20.0 mMTRISトリスヒドロキシメチルアミノメタンtris(hydroxymethyl)aminomethane
50.0 mMNaCl塩化ナトリウムsodium chloride塩化ナトリウム

詳細: filtered aqueous fresh solution
グリッドモデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: GOLD / メッシュ: 300 / 支持フィルム - 材質: GOLD / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY ARRAY / 支持フィルム - Film thickness: 50 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 45 sec. / 前処理 - 雰囲気: OTHER
凍結凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 100 % / チャンバー内温度: 293.15 K / 装置: FEI VITROBOT MARK IV / 詳細: Blotting time= 7s, wait time= 10 s.
詳細Mono-dispersed TGR molecules in aqueous sample buffer containing DMSO and inhibitor

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電子顕微鏡法

顕微鏡TFS GLACIOS
電子線加速電圧: 200 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN
電子光学系C2レンズ絞り径: 150.0 µm / 照射モード: SPOT SCAN / 撮影モード: DIFFRACTION回折 / Cs: 2.7 mm / 最大 デフォーカス（公称値）: 2.6 µm / 最小 デフォーカス（公称値）: 1.8 µm / 倍率（公称値）: 12000
試料ステージホルダー冷却材: NITROGEN
詳細Manual preliminar screening
撮影フィルム・検出器のモデル: GATAN K2 SUMMIT (4k x 4k)
デジタル化 - 画像ごとのフレーム数: 1-50 / 撮影したグリッド数: 1 / 実像数: 2600 / 平均電子線量: 50.0 e/Å2

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画像解析

粒子像選択選択した数: 1479588
初期モデルモデルのタイプ: NONE
初期 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION / ソフトウェア - 名称: RELION
最終 3次元分類ソフトウェア - 名称: RELION
最終 角度割当タイプ: ANGULAR RECONSTITUTION / ソフトウェア - 名称: RELION
最終 再構成想定した対称性 - 点群: C2 (2回回転対称) / 解像度のタイプ: BY AUTHOR / 解像度: 3.6 Å / 解像度の算出法: FSC 0.143 CUT-OFF / ソフトウェア - 名称: RELION / 使用した粒子像数: 173572
FSC曲線 (解像度の算出)

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原子モデル構築 1

初期モデルPDB ID:

2v6o

精密化空間: REAL / プロトコル: RIGID BODY FIT
得られたモデル

PDB-8a1r:
cryo-EM structure of thioredoxin glutathione reductase in complex with a non-competitive inhibitor

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万見について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見 (Yorodumi)

幾万の構造データを、幾万の視点から

  • 万見(Yorodumi)は、EMDB/PDB/SASBDBなどの構造データを閲覧するためのページです。
  • EM Navigatorの詳細ページの後継、Omokage検索のフロントエンドも兼ねています。

関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 3つのデータバンクの比較 / 万見検索 / 2016年8月31日: 新しいEM Navigatorと万見 / 万見文献 / Jmol/JSmol / 機能・相同性情報 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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