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-基本情報
登録情報 | データベース: EMDB / ID: EMD-14776 | |||||||||
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タイトル | Signal peptide mimicry primes Sec61 for client-selective inhibition | |||||||||
マップデータ | ||||||||||
試料 |
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キーワード | Sec61 Translocon / cryoEM / Membrane Protein / Protein biogenesis | |||||||||
機能・相同性 | 機能・相同性情報 protein transmembrane transporter activity / protein targeting / protein transport / endoplasmic reticulum membrane 類似検索 - 分子機能 | |||||||||
生物種 | Ovis aries (ヒツジ) / synthetic construct (人工物) | |||||||||
手法 | 単粒子再構成法 / クライオ電子顕微鏡法 / 解像度: 3.2 Å | |||||||||
データ登録者 | Rehan S / Paavilainen O V | |||||||||
資金援助 | フィンランド, 1件
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引用 | ジャーナル: Nat Chem Biol / 年: 2023 タイトル: Signal peptide mimicry primes Sec61 for client-selective inhibition. 著者: Shahid Rehan / Dale Tranter / Phillip P Sharp / Gregory B Craven / Eric Lowe / Janet L Anderl / Tony Muchamuel / Vahid Abrishami / Suvi Kuivanen / Nicole A Wenzell / Andy Jennings / ...著者: Shahid Rehan / Dale Tranter / Phillip P Sharp / Gregory B Craven / Eric Lowe / Janet L Anderl / Tony Muchamuel / Vahid Abrishami / Suvi Kuivanen / Nicole A Wenzell / Andy Jennings / Chakrapani Kalyanaraman / Tomas Strandin / Matti Javanainen / Olli Vapalahti / Matthew P Jacobson / Dustin McMinn / Christopher J Kirk / Juha T Huiskonen / Jack Taunton / Ville O Paavilainen / 要旨: Preventing the biogenesis of disease-relevant proteins is an attractive therapeutic strategy, but attempts to target essential protein biogenesis factors have been hampered by excessive toxicity. ...Preventing the biogenesis of disease-relevant proteins is an attractive therapeutic strategy, but attempts to target essential protein biogenesis factors have been hampered by excessive toxicity. Here we describe KZR-8445, a cyclic depsipeptide that targets the Sec61 translocon and selectively disrupts secretory and membrane protein biogenesis in a signal peptide-dependent manner. KZR-8445 potently inhibits the secretion of pro-inflammatory cytokines in primary immune cells and is highly efficacious in a mouse model of rheumatoid arthritis. A cryogenic electron microscopy structure reveals that KZR-8445 occupies the fully opened Se61 lateral gate and blocks access to the lumenal plug domain. KZR-8445 binding stabilizes the lateral gate helices in a manner that traps select signal peptides in the Sec61 channel and prevents their movement into the lipid bilayer. Our results establish a framework for the structure-guided discovery of novel therapeutics that selectively modulate Sec61-mediated protein biogenesis. | |||||||||
履歴 |
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-構造の表示
添付画像 |
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-ダウンロードとリンク
-EMDBアーカイブ
マップデータ | emd_14776.map.gz | 1.6 GB | EMDBマップデータ形式 | |
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ヘッダ (付随情報) | emd-14776-v30.xml emd-14776.xml | 20.8 KB 20.8 KB | 表示 表示 | EMDBヘッダ |
FSC (解像度算出) | emd_14776_fsc.xml | 28.1 KB | 表示 | FSCデータファイル |
画像 | emd_14776.png | 72.2 KB | ||
Filedesc metadata | emd-14776.cif.gz | 6.5 KB | ||
その他 | emd_14776_half_map_1.map.gz emd_14776_half_map_2.map.gz | 1.5 GB 1.6 GB | ||
アーカイブディレクトリ | http://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-14776 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/structures/EMD-14776 | HTTPS FTP |
-検証レポート
文書・要旨 | emd_14776_validation.pdf.gz | 189.3 KB | 表示 | EMDB検証レポート |
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文書・詳細版 | emd_14776_full_validation.pdf.gz | 188.8 KB | 表示 | |
XML形式データ | emd_14776_validation.xml.gz | 503 B | 表示 | |
CIF形式データ | emd_14776_validation.cif.gz | 374 B | 表示 | |
アーカイブディレクトリ | https://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-14776 ftp://ftp.pdbj.org/pub/emdb/validation_reports/EMD-14776 | HTTPS FTP |
-関連構造データ
関連構造データ | 7zl3MC M: このマップから作成された原子モデル C: 同じ文献を引用 (文献) |
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類似構造データ | 類似検索 - 機能・相同性F&H 検索 |
-リンク
EMDBのページ | EMDB (EBI/PDBe) / EMDataResource |
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「今月の分子」の関連する項目 |
-マップ
ファイル | ダウンロード / ファイル: emd_14776.map.gz / 形式: CCP4 / 大きさ: 1.9 GB / タイプ: IMAGE STORED AS FLOATING POINT NUMBER (4 BYTES) | ||||||||||||||||||||
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ボクセルのサイズ | X=Y=Z: 0.83 Å | ||||||||||||||||||||
密度 |
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対称性 | 空間群: 1 | ||||||||||||||||||||
詳細 | EMDB XML:
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-添付データ
-ハーフマップ: #2
ファイル | emd_14776_half_map_1.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-ハーフマップ: #1
ファイル | emd_14776_half_map_2.map | ||||||||||||
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投影像・断面図 |
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密度ヒストグラム |
-試料の構成要素
-全体 : Protein conducting Sec61 translocon complex
全体 | 名称: Protein conducting Sec61 translocon complex |
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要素 |
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-超分子 #1: Protein conducting Sec61 translocon complex
超分子 | 名称: Protein conducting Sec61 translocon complex / タイプ: complex / ID: 1 / 親要素: 0 / 含まれる分子: #1-#2, #4 |
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分子量 | 理論値: 3.4 MDa |
-超分子 #2: Protein conducting Sec61 translocon complex
超分子 | 名称: Protein conducting Sec61 translocon complex / タイプ: complex / ID: 2 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #1-#2 |
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由来(天然) | 生物種: Ovis aries (ヒツジ) |
-超分子 #3: Signal peptide mimic
超分子 | 名称: Signal peptide mimic / タイプ: complex / ID: 3 / 親要素: 1 / 含まれる分子: #4 |
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由来(天然) | 生物種: synthetic construct (人工物) |
-分子 #1: Protein transport protein Sec61 subunit alpha
分子 | 名称: Protein transport protein Sec61 subunit alpha / タイプ: protein_or_peptide / ID: 1 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Ovis aries (ヒツジ) |
分子量 | 理論値: 52.034062 KDa |
配列 | 文字列: MGIKFLEVIK PFCVILPEIQ KPERKIQFKE KVLWTAITLF IFLVCCQIPL FGIMSSDSAD PYWMRVILAS NRGTLMALGI SPIVTSGLI MQLLAGAKII EVGDTPKDRA LFNGAQKLFG MTITIGQSIV YVMTGMYGDP SEMGAGVCLL ITIQLFVAGL I VLLLDELL ...文字列: MGIKFLEVIK PFCVILPEIQ KPERKIQFKE KVLWTAITLF IFLVCCQIPL FGIMSSDSAD PYWMRVILAS NRGTLMALGI SPIVTSGLI MQLLAGAKII EVGDTPKDRA LFNGAQKLFG MTITIGQSIV YVMTGMYGDP SEMGAGVCLL ITIQLFVAGL I VLLLDELL QKGYGLGSGI SLFIATNICE TIVWKAFSPT TVNTGRGMEF EGAIIALFHL LATRTDKVRA LREAFYRQNL PN LMNLIAT IFVFAVVIYF QGFRVDLPIK SARYRGQYNT YPIKLFYTSN IPIILQSALV SNLYVISQML SARFSGNLLV SLL GTWSDT SSGGPARAYP VGGLCHYLSP PESFGSVLED PVHAVVYIVF MLGSCAFFSK TWIEVSGSSA KDVAKQLKEQ QMVM RGHRE TSMVHELNRY IPTAAAFGGL CIGALSVLAD FLGAIGSGTG ILLAVTIIYQ YFEIFVKEQS EVGSMGALLF UniProtKB: Translocon Sec61/SecY plug domain-containing protein |
-分子 #2: Protein transport protein Sec61 subunit gamma
分子 | 名称: Protein transport protein Sec61 subunit gamma / タイプ: protein_or_peptide / ID: 2 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Ovis aries (ヒツジ) |
分子量 | 理論値: 7.752325 KDa |
配列 | 文字列: MDQVMQFVEP SRQFVKDSIR LVKRCTKPDR KEFQKIAMAT AIGFAIMGFI GFFVKLIHIP INNIIVGG UniProtKB: Protein transport protein Sec61 subunit gamma |
-分子 #3: Protein transport protein Sec61 subunit beta
分子 | 名称: Protein transport protein Sec61 subunit beta / タイプ: protein_or_peptide / ID: 3 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: Ovis aries (ヒツジ) |
分子量 | 理論値: 2.486056 KDa |
配列 | 文字列: (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK) (UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK)(UNK) |
-分子 #4: Cyclic depsipeptide signal peptide mimic
分子 | 名称: Cyclic depsipeptide signal peptide mimic / タイプ: protein_or_peptide / ID: 4 / コピー数: 1 / 光学異性体: LEVO |
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由来(天然) | 生物種: synthetic construct (人工物) |
分子量 | 理論値: 1.101966 KDa |
配列 | 文字列: (JMO)(3EG)(MLE)(3EG)(JMX)L |
-実験情報
-構造解析
手法 | クライオ電子顕微鏡法 |
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解析 | 単粒子再構成法 |
試料の集合状態 | particle |
-試料調製
緩衝液 | pH: 7.4 構成要素:
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グリッド | モデル: Quantifoil R1.2/1.3 / 材質: COPPER / メッシュ: 400 / 支持フィルム - 材質: CARBON / 支持フィルム - トポロジー: HOLEY / 支持フィルム - Film thickness: 0.2 / 前処理 - タイプ: GLOW DISCHARGE / 前処理 - 時間: 45 sec. / 前処理 - 雰囲気: AIR | ||||||||||||||||||
凍結 | 凍結剤: ETHANE / チャンバー内湿度: 90 % / チャンバー内温度: 283 K / 装置: LEICA EM GP | ||||||||||||||||||
詳細 | Purified Ribosome-Sec61 complex |
-電子顕微鏡法
顕微鏡 | FEI TITAN KRIOS |
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撮影 | フィルム・検出器のモデル: GATAN K3 (6k x 4k) / 実像数: 30294 / 平均電子線量: 47.0 e/Å2 |
電子線 | 加速電圧: 300 kV / 電子線源: FIELD EMISSION GUN |
電子光学系 | 照射モード: FLOOD BEAM / 撮影モード: OTHER / 最大 デフォーカス(公称値): 1.2 µm / 最小 デフォーカス(公称値): 0.6 µm |
実験機器 | モデル: Titan Krios / 画像提供: FEI Company |