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タイトルStructure and function of otoferlin, a synaptic protein of sensory hair cells essential for hearing.
ジャーナル・号・ページSci Adv, Vol. 11, Issue 42, Page eady8532, Year 2025
掲載日2025年10月17日
著者Han Chen / Constantin Cretu / Abigail Trebilcock / Natalia Evdokimova / Norbert Babai / Laura Feldmann / Florian Leidner / Fritz Benseler / Sophia Mutschall / Klara Esch / Csaba Zoltan Kibedi Szabo / Vladimir Pena / Constantin Pape / Helmut Grubmüller / Nicola Strenzke / Nils Brose / Carolin Wichmann / Julia Preobraschenski / Tobias Moser /
PubMed 要旨Hearing relies upon speedy synaptic transmission of sound information from inner hair cells (IHCs) to spiral ganglion neurons. To accomplish this, IHCs use a sophisticated presynaptic machinery ...Hearing relies upon speedy synaptic transmission of sound information from inner hair cells (IHCs) to spiral ganglion neurons. To accomplish this, IHCs use a sophisticated presynaptic machinery including the multi-C domain protein otoferlin that is affected by human deafness mutations. Otoferlin is essential for IHC exocytosis, but how it binds Ca and the target membrane to serve synaptic vesicle (SV) tethering, docking, and fusion remained unclear. Here, we obtained cryo-electron microscopy structures of otoferlin and employed molecular dynamics simulations of membrane binding. We show that membrane binding by otoferlin involves CB-CG domains and repositions CF and CG domains. Disruption of Ca-binding sites of the CD domain in mice altered synaptic sound encoding and eliminated the Ca cooperativity of IHC exocytosis, indicating that it requires the binding of several Ca-ions by otoferlin. Together, our findings elucidate molecular mechanisms underlying otoferlin-mediated SV docking and support the role of otoferlin as Ca sensor of SV fusion in IHCs.
リンクSci Adv / PubMed:41091875 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.23 - 3.43 Å
構造データ

53046

9qe2

EMDB-53046, PDB-9qe2:
Mouse otoferlin (216-1931) in complex with an MSP2N2 lipid nanodisc (30 mol% DOPS, 10 mol% PI(4,5)P2)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.3 Å

54802

9se5

EMDB-54802, PDB-9se5:
Mouse otoferlin (216-1931) in the lipid-free, Ca2+-bound state, "open" conformation (class 2)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.43 Å

54805

9sea

EMDB-54805, PDB-9sea:
Mouse otoferlin (216-1931) in complex with a lipid nanodisc (comprising 25% PS and 5% PIP2)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.23 Å

54809

9seg

EMDB-54809, PDB-9seg:
Mouse otoferlin (216-1931) in the lipid-free Ca2+-bound state, "open" conformation (class 1)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.91 Å

54827

9sfl

EMDB-54827, PDB-9sfl:
Mouse otoferlin (residues 216-1931) in the lipid-bound state (merged datasets)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.27 Å

54883

9sh0

EMDB-54883, PDB-9sh0:
Mouse otoferlin (216-1931) in the lipid-free, Ca2+-free state ("loose" conformation)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.43 Å

54923

9si1

EMDB-54923, PDB-9si1:
Mouse otoferlin (216-1931) in the lipid-free Ca2+-bound state, "closed-like" conformation
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

化合物

ChemComp-CA:
Unknown entry / カルシウムジカチオン

ChemComp-PSF:
1,2-DICAPROYL-SN-PHOSPHATIDYL-L-SERINE / 1,2-ジカプロイル-sn-ホスファチジル-L-セリン

ChemComp-HOH:
WATER

由来
  • mus musculus (ハツカネズミ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Ferlins / otoferlin / lipid nanodisc / synaptic vesicle / exocytosis / auditory nerve / deafness / multi-C2 domain / Ferlin / Ca2+-binding / membrane fusion

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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