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Structure paper

タイトルStructural and functional analysis of the MmpS5L5 efflux pump presages a pathway to increased bedaquiline resistance.
ジャーナル・号・ページbioRxiv, Year 2025
掲載日2025年6月24日
著者Adam J Fountain / Jan Böhning / Stephen H McLaughlin / Tomos E Morgan / Paul H Edelstein / Mark Troll / Meindert H Lamers / Tanmay A M Bharat / Ben F Luisi / Lalita Ramakrishnan
PubMed 要旨Bedaquiline, an antitubercular drug that targets ATP-synthase, is a key component of a new oral drug regimen that has revolutionized the treatment of multi drug resistant tuberculosis. Clinical ...Bedaquiline, an antitubercular drug that targets ATP-synthase, is a key component of a new oral drug regimen that has revolutionized the treatment of multi drug resistant tuberculosis. Clinical bedaquiline resistance in has rapidly emerged, primarily due to mutations in the transcriptional repressor, that result in upregulation of the Resistance-Nodulation-Division (RND) efflux pump MmpS5/MmpL5 (MmpS5L5). Here, to understand how MmpS5L5 effluxes bedaquiline, we determined the structure of the MmpS5L5 complex using cryo-electron microscopy, revealing a novel trimeric architecture distinct from the canonical tripartite RND efflux pumps of Gram-negative bacteria. Structure prediction modelling in conjunction with functional genetic analysis indicates that it uses a periplasmic coiled-coil tube to transport molecules across the cell wall. Structure-guided genetic approaches identify MmpL5 mutations that alter bedaquiline transport; these mutations converge on a region in MmpL5 located in the lower portion of the periplasmic cavity, proximal to the outer leaflet of the inner membrane, suggesting a route for bedaquiline entry into the pump. While currently known clinical resistance to bedaquiline is due to pump upregulation, our findings that several MmpL5 variants increase bedaquiline efflux may presage the emergence of additional modes of clinical resistance.
SIGNIFICANCE STATEMENT: Resistance to bedaquiline, a cornerstone drug for treating multidrug-resistant tuberculosis, is rapidly emerging due to mutations that upregulate expression of the MmpS5L5 efflux pump. Here, we reveal the cryo-EM structure of this pump, showing a novel trimeric architecture and a unique α-helical coiled-coil tube for drug transport. Structure-guided genetic analysis identifies MmpL5 variants that further increase bedaquiline efflux, suggesting potential resistance mechanisms beyond pump upregulation.
リンクbioRxiv / PubMed:40667120 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.2 - 3.3 Å
構造データ

53941

9rfu

EMDB-53941, PDB-9rfu:
M.tuberculosis MmpS5L5-acpM complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.3 Å

53947

9rgb

EMDB-53947, PDB-9rgb:
M.tuberculosis MmpS5L5-acpM complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

化合物

ChemComp-L9Q:
(1S)-2-{[(S)-(2-aminoethoxy)(hydroxy)phosphoryl]oxy}-1-[(octadecanoyloxy)methyl]ethyl (9Z)-octadec-9-enoate

由来
  • mycobacterium tuberculosis (結核菌)
  • mycobacterium tuberculosis h37rv (結核菌)
  • mycolicibacterium smegmatis mc2 155 (バクテリア)
  • aequorea victoria (オワンクラゲ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / Drug efflux / RND transporter / Tuberculosis

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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