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Structure paper

タイトルA unique inhibitor conformation selectively targets the DNA polymerase PolC of Gram-positive priority pathogens.
ジャーナル・号・ページNat Commun, Vol. 16, Issue 1, Page 9784, Year 2025
掲載日2025年11月6日
著者Mia Urem / Annemieke H Friggen / Nina Musch / Michael H Silverman / Christopher J Swain / Michael R Barbachyn / Lawrence I Mortin / Xiang Yu / Robert J DeLuccia / Meindert H Lamers / Wiep Klaas Smits /
PubMed 要旨Infections with antimicrobial resistant pathogens are a major threat to human health. Inhibitors of the replicative polymerase PolC are a promising novel class of antimicrobials against Gram-positive ...Infections with antimicrobial resistant pathogens are a major threat to human health. Inhibitors of the replicative polymerase PolC are a promising novel class of antimicrobials against Gram-positive pathogens, but the structural basis for their activity remains unknown. The first-in-class PolC-targeting antimicrobial, ibezapolstat, is a guanine analogue in late-stage clinical development for the treatment of Clostridioides difficile infections, and related inhibitors are being developed for systemic treatment of infections with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and vancomycin-resistant enterococci (VRE). Here, we present the cryo-electron microscopy structures of Enterococcus faecium PolC bound to DNA and in complex with ibezapolstat or the previously-undescribed inhibitor ACX-801. Both inhibitors form base-pairing interactions with the DNA in the active site, thereby competing with incoming dGTP nucleotides. We identify a crucial susceptibility determinant in PolC that is conserved in other organisms, such as C. difficile. This is explained by an unusual non-planar conformation of the inhibitors that induce a binding pocket in PolC. By combining structural, biochemical, bioinformatic and genetic analyses, this work lays the foundation for the rational development of an innovative class of antimicrobials against Gram-positive priority pathogens.
リンクNat Commun / PubMed:41198680 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.8 - 3.2 Å
構造データ

53270

9qpc

EMDB-53270, PDB-9qpc:
DNA polymerase with inhibitor
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.8 Å

53319

9qrl

EMDB-53319, PDB-9qrl:
DNA polymerase with inhibitor #2
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

53320

9qrn

EMDB-53320, PDB-9qrn:
DNA polymerase without DNA or inhibitor
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.1 Å

化合物

PDB-1i88:
CHALCONE SYNTHASE (G256V)

ChemComp-ZN:
Unknown entry

ChemComp-MG:
Unknown entry

ChemComp-HOH:
WATER

PDB-1i9t:
CRYSTAL STRUCTURE OF THE OXIDIZED RNA TRIPHOSPHATASE DOMAIN OF MOUSE MRNA CAPPING ENZYME

由来
  • enterococcus faecium (バクテリア)
  • escherichia coli (大腸菌)
キーワードDNA BINDING PROTEIN / DNA polymerase / inhibitor complex

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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