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Structure paper

タイトルHarnessing the Evolution of Proteostasis Networks to Reverse Cognitive Dysfunction.
ジャーナル・号・ページbioRxiv, Year 2025
掲載日2025年3月2日
PubMed 要旨The integrated stress response (ISR) is a highly conserved network essential for maintaining cellular homeostasis and cognitive function. Here, we investigated how persistent ISR activation impacts ...The integrated stress response (ISR) is a highly conserved network essential for maintaining cellular homeostasis and cognitive function. Here, we investigated how persistent ISR activation impacts cognitive performance, primarily focusing on a PPP1R15B genetic variant associated with intellectual disability. By generating a novel mouse model that mimics this human condition, we revealed that this variant destabilizes the PPP1R15B•PP1 phosphatase complex, resulting in chronic ISR activation, impaired protein synthesis, and deficits in long-term memory. Importantly, we found that the cognitive and synaptic deficits in mice are directly due to ISR activation. Leveraging insights from evolutionary biology, we characterized DP71L, a viral orthologue of PPP1R15B, through detailed molecular and structural analyses, uncovering its mechanism of action as a potent pan-ISR inhibitor. Remarkably, we found that DP71L not only buffers cognitive decline associated with a wide array of conditions-including Down syndrome, Alzheimer's disease and aging-but also enhances long-term synaptic plasticity and memory in healthy mice. These findings highlight the promise of utilizing evolutionary insight to inform innovative therapeutic strategies.
リンクbioRxiv / PubMed:40568171 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.03 - 3.8 Å
構造データ

EMDB-49124: Consensus reconstruction of the Dp71L-PP1A-eIF2alpha holophosphatase stabilized by G-actin/DNAseI
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.03 Å

EMDB-49162: Focused refinement of G-actin within the Dp71L-PP1A-eIF2alpha-DNAseI-G-actin complex
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.8 Å

EMDB-49163: Focused refinement of the Dp71L-eIF2alpha-PP1A subcomplex within the holo-phosphatase complex.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.8 Å

EMDB-49164: Focused refinement of DNAseI within the Dp71L-eIF2alpha-PP1A-Gactin-DNAseI holo-phosphatase complex.
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.8 Å

49223

9nb9

EMDB-49223, PDB-9nb9:
Viral protein DP71L in complex with phosphorylated eIF2alpha (NTD) and protein phosphatase 1A (D64A), stabilized by G-actin/DNAseI
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.03 Å

化合物

ChemComp-MN:
Unknown entry

ChemComp-CA:
Unknown entry

ChemComp-ATP:
ADENOSINE-5'-TRIPHOSPHATE / ATP, エネルギー貯蔵分子*YM

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • african swine fever virus (アフリカ豚コレラウイルス)
  • oryctolagus cuniculus (ウサギ)
  • bos taurus (ウシ)
キーワードTRANSLATION / Phosphatase / complex / ISR

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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  • EMDB/PDB/SASBDBのエントリから引用されている文献のデータベースです
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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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