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タイトルStructural basis of the mechanism and inhibition of a human ceramide synthase.
ジャーナル・号・ページNat Struct Mol Biol, Vol. 32, Issue 3, Page 431-440, Year 2025
掲載日2024年11月11日
著者Tomas C Pascoa / Ashley C W Pike / Christofer S Tautermann / Gamma Chi / Michael Traub / Andrew Quigley / Rod Chalk / Saša Štefanić / Sven Thamm / Alexander Pautsch / Elisabeth P Carpenter / Gisela Schnapp / David B Sauer /
PubMed 要旨Ceramides are bioactive sphingolipids crucial for regulating cellular metabolism. Ceramides and dihydroceramides are synthesized by six ceramide synthase (CerS) enzymes, each with specificity for ...Ceramides are bioactive sphingolipids crucial for regulating cellular metabolism. Ceramides and dihydroceramides are synthesized by six ceramide synthase (CerS) enzymes, each with specificity for different acyl-CoA substrates. Ceramide with a 16-carbon acyl chain (C16 ceramide) has been implicated in obesity, insulin resistance and liver disease and the C16 ceramide-synthesizing CerS6 is regarded as an attractive drug target for obesity-associated disease. Despite their importance, the molecular mechanism underlying ceramide synthesis by CerS enzymes remains poorly understood. Here we report cryo-electron microscopy structures of human CerS6, capturing covalent intermediate and product-bound states. These structures, along with biochemical characterization, reveal that CerS catalysis proceeds through a ping-pong reaction mechanism involving a covalent acyl-enzyme intermediate. Notably, the product-bound structure was obtained upon reaction with the mycotoxin fumonisin B1, yielding insights into its inhibition of CerS. These results provide a framework for understanding CerS function, selectivity and inhibition and open routes for future drug discovery.
リンクNat Struct Mol Biol / PubMed:39528795 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度3.0 - 3.2 Å
構造データ

18770

8qz6

EMDB-18770, PDB-8qz6:
Structure of human ceramide synthase 6 (CerS6) bound to C16:0
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.2 Å

18771

8qz7

EMDB-18771, PDB-8qz7:
Structure of human ceramide synthase 6 (CerS6) in complex with N-palmitoyl fumonisin B1
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.0 Å

19869

9eot

EMDB-19869, PDB-9eot:
Structure of human ceramide synthase 6 (CerS6) bound to C16:0 (nanobody Nb02)
手法: EM (単粒子) / 解像度: 3.02 Å

化合物

ChemComp-PLM:
PALMITIC ACID / パルミチン酸

ChemComp-PC1:
1,2-DIACYL-SN-GLYCERO-3-PHOSPHOCHOLINE / リン脂質*YM

ChemComp-NAG:
2-acetamido-2-deoxy-beta-D-glucopyranose / N-アセチル-β-D-グルコサミン


化合物 画像なし

ChemComp-XBX:
Unknown entry

由来
  • homo sapiens (ヒト)
  • vicugna pacos (アルパカ)
キーワードMEMBRANE PROTEIN / CERAMIDE / SPHINGOLIPID / COVALENT INTERMEDIATE / MYCOTOXIN / FUMONISIN B1 / INHIBITORY PRODUCT

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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