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タイトルMechanism and Structure-Guided Optimization of SLC1A1/EAAT3-Selective Inhibitors in Kidney Cancer.
ジャーナル・号・ページbioRxiv, Year 2025
掲載日2025年7月7日
著者Pooneh Koochaki / Biao Qiu / Jesse A Coker / Alexander Earsley / Nancy S Wang / Todd Romigh / Christopher M Goins / Shaun R Stauffer / Olga Boudker / Abhishek A Chakraborty /
PubMed 要旨Renal Cell Carcinomas (RCCs) depend metabolically on the trimeric sodium-coupled aspartate and glutamate transporter, SLC1A1/EAAT3; however, pharmacologically targeting SLC1A1 is challenging. We ...Renal Cell Carcinomas (RCCs) depend metabolically on the trimeric sodium-coupled aspartate and glutamate transporter, SLC1A1/EAAT3; however, pharmacologically targeting SLC1A1 is challenging. We determined a cryo-EM structure of human SLC1A1 bound to compound , a recently described SLC1A1-selective bicyclic imidazo[1,2-α]pyridine-3-amine (BIA) inhibitor. binds a membrane-embedded, allosteric pocket accessible only in the state, when SLC1A1 is unbound to substrate and sodium. Wedged between the trimerization domain and the substrate-binding transport domain, together with a cholesterol moiety from the lipid bilayer, likely prevents sodium and substrate binding, and blocks SLC1A1's elevator-like movements that are essential for transport. Mutations in this pocket abolish binding and counteract 's cytotoxicity in RCC cells, confirming on-target activity and explaining SLC1A1 selectivity. A structure-guided medicinal chemistry effort yielded two new, SLC1A1-selective BIA derivatives, PBJ1 and PBJ2, with enhanced cytotoxicity resulting from the inhibition of SLC1A1-dependent aspartate, glutamate, and cysteine metabolic pathways.
リンクbioRxiv / PubMed:40672197 / PubMed Central
手法EM (単粒子)
解像度2.56 - 2.83 Å
構造データ

71288

9p4x

EMDB-71288, PDB-9p4x:
Human EAAT3 with compound 3e and cholesterol bound at inward facing state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.76 Å

71289

9p4y

EMDB-71289, PDB-9p4y:
Human EAAT3 with compound 3e and digitonin.glyco-diosgenin bound at inward facing state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.56 Å

71290

9p4z

EMDB-71290, PDB-9p4z:
Human EAAT3 with sodium bound at inward facing state
手法: EM (単粒子) / 解像度: 2.83 Å

化合物

PDB-1cg9:
COMPLEX RECOGNITION OF THE SUPERTYPIC BW6-DETERMINANT ON HLA-B AND-C MOLECULES BY THE MONOCLONAL ANTIBODY SFR8-B6

ChemComp-CLR:
CHOLESTEROL / コレステロ-ル

ChemComp-HOH:
WATER

ChemComp-9Z9:
(3beta,14beta,17beta,25R)-3-[4-methoxy-3-(methoxymethyl)butoxy]spirost-5-en / 可溶化剤*YM

ChemComp-NA:
Unknown entry / ナトリウムカチオン

由来
  • homo sapiens (ヒト)
キーワードTRANSPORT PROTEIN / hEAAAT3 / allosteric inhibitor / Sodium bound

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万見文献について

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お知らせ

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2022年2月9日: EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

EMDBエントリの付随情報ファイルのフォーマットが新しくなりました

  • EMDBのヘッダファイルのバージョン3が、公式のフォーマットとなりました。
  • これまでは公式だったバージョン1.9は、アーカイブから削除されます。

関連情報:EMDBヘッダ

外部リンク:wwPDBはEMDBデータモデルのバージョン3へ移行します

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2020年8月12日: 新型コロナ情報

新型コロナ情報

URL: https://pdbj.org/emnavi/covid19.php

新ページ: EM Navigatorに新型コロナウイルスの特設ページを開設しました。

関連情報:Covid-19情報 / 2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

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2020年3月5日: 新型コロナウイルスの構造データ

新型コロナウイルスの構造データ

関連情報:万見生物種 / 2020年8月12日: 新型コロナ情報

外部リンク:COVID-19特集ページ - PDBj / 今月の分子2020年2月：コロナウイルスプロテーアーゼ

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2019年1月31日: EMDBのIDの桁数の変更

EMDBのIDの桁数の変更

  • EMDBエントリに付与されているアクセスコード(EMDB-ID)は4桁の数字(例、EMD-1234)でしたが、間もなく枯渇します。これまでの4桁のID番号は4桁のまま変更されませんが、4桁の数字を使い切った後に発行されるIDは5桁以上の数字(例、EMD-12345)になります。5桁のIDは2019年の春頃から発行される見通しです。
  • EM Navigator/万見では、接頭語「EMD-」は省略されています。

関連情報:Q: 「EMD」とは何ですか？ / 万見/EM NavigatorにおけるID/アクセスコードの表記

外部リンク:EMDB Accession Codes are Changing Soon! / PDBjへお問い合わせ

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2017年7月12日: PDB大規模アップデート

PDB大規模アップデート

  • 新バージョンのPDBx/mmCIF辞書形式に基づくデータがリリースされました。
  • 今回の更新はバージョン番号が4から5になる大規模なもので、全エントリデータの書き換えが行われる「Remediation」というアップデートに該当します。
  • このバージョンアップで、電子顕微鏡の実験手法に関する多くの項目の書式が改定されました(例：em_softwareなど)。
  • EM NavigatorとYorodumiでも、この改定に基づいた表示内容になります。

外部リンク:wwPDB Remediation / OneDepデータ基準に準拠した、より強化された内容のモデル構造ファイルが、PDBアーカイブで公開されました。

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万見文献

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関連情報:EMDB / PDB / SASBDB / 万見 (Yorodumi) / EMN文献 / 新しいEM Navigatorと万見の変更点

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